從香蘭素合成3,4,5-三甲氧基苯甲醛
摘要 以香蘭素為原料，經溴化、甲氧基化、甲基化3步反應合成藥物中間體3，4，5-三甲氧基苯甲醛(TMB)，總收率達75.7%。溴化采用氫溴酸與過氧化氫作為溴化試劑，甲氧基化以氯化亞銅、二氧化碳協同催化，丁香醛酚鈉鹽不需酸化直接進行甲 基化反應。
關鍵詞 香蘭素，3，4，5-三甲氧基苯甲醛，催化，合成
摘要 以香蘭素為原料，經溴化、甲氧基化、甲基化3步反應合成藥物中間體3，4，5-三甲氧基苯甲醛(TMB)，總收率達75.7%。溴化采用氫溴酸與過氧化氫作為溴化試劑，甲氧基化以氯化亞銅、二氧化碳協同催化，丁香醛酚鈉鹽不需酸化直接進行甲 基化反應。
關鍵詞 香蘭素，3，4，5-三甲氧基苯甲醛，催化，合成
Synthesis of 3，4，5-trimethoxybenzaldehyde from vanillin
Ji Yafei, Wei Xianyong
(Department of Energy Utilization and Chemical Engineering,
China Un iversity ofMining and Technology, Xuzhou 221008)
(Department of Energy Utilization and Chemical Engineering,
China Un iversity ofMining and Technology, Xuzhou 221008)
Abstract The pharmaceuticalintermediate,3，4，5-trimethoxyben zaldehyde is synthesized from vanillin in three steps of bromination,methoxylati on andmethylation with an overall yield of 75.7%.The hydrobromic acid and hydr ogen peroxide are used as brominating agents,thecuprous chloride and carbon dio xide are used as catalyst in methoxylation to give syringaldehyde sodium phenola te,fromwhich without acidification the 3，4，5-trimethoxybenzaldehyde is direc tly obtained by methylalion.
Keywords vanillin,3，4，5-trimethoxybenzaldehyde,catalysis,sy nthesis
Keywords vanillin,3，4，5-trimethoxybenzaldehyde,catalysis,sy nthesis
3，4，5-三甲氧基苯甲醛(TMB)是用于磺胺增效劑甲氧芐氨嘧啶(TMP)、鎮咳祛痰藥喘速寧以及抗癲癇藥3，4，5-三甲氧基肉桂酰異丙胺等合成的重要中間體。TMB是我國藥物中間體生產和出口的重要品種，但由于受亞洲金融危機的影響和國外產品的競爭，我國TMB生產受到前所未有的壓力。因此，采用新的合成工藝路線，降低TMB的綜合生產成本已成為生產企業的當務之急。隨著近年來我國香蘭素生產技術的進步，其生產成本有了大幅度的降低，這使得以香蘭素為原料合成TMB成為可能，而此條合成路線是各種方法中最簡便的路線［1，2］。因此，對該合成路線進行革新改造，進一步降低成本以符合生產實際的需要，具有重要的現實意義。以香蘭素為原料合成TMB的反應過程如下：
1 實驗部分
1.1 儀器與試劑
島津UV-240型紫外可見光譜儀，無水乙醇為溶劑。島津IR-408型紅外光譜儀，KBr壓片。JNM-PMX-60SI型核磁共振譜儀，四氯化碳為溶劑，TMS內標。WPS-1型數字熔點儀。
香蘭素、液體二氧化碳為食品級，甲醇鈉甲醇溶液質量分數(下同)＞27%、硫酸二甲酯、30%NaOH溶液為工業品，48%氫溴酸、27.5%過氧化氫、氯化亞銅、溴化鋁為化學純試劑。
1.2 5-溴香蘭素的制備
在三口燒瓶中，將香蘭素15.2 g(0.1mol)溶解于48%的氫溴酸180 ml中，加入少許溴化鋁 ，冷卻到5℃。在攪拌下30min內滴加27.5%的過氧化氫12.4 g(0.1 mol)，控制反應溫度不超過10℃。滴加完過氧化氫后繼續攪拌反應6 h。然后靜置過夜，過濾，用水洗至中性， 再用20ml冷甲醇洗滌，真空干燥過夜，得乳白色粉末狀晶體21.3 g，收率92.2%，熔點為162～163℃(文獻值［2］163～164℃)。UV(λ/nm):356(ε=4200)，291(ε=9800)，235(ε=15300)和214(ε=19000)；IR(ν/cm-1)：3305(—OH)，1675(C=O)；1HNMR(δ/10-6)：3.90(s,3H,OCH3)，7.34～7.60(m,2H,ArH),9.65(s,1H,CHO)，10.65(s,1H,ArOH) 。
1.3 3，4，5-三甲氧基苯甲醛(TMB)的制備
在0.25 L壓力釜中，加入27%的甲醇鈉甲醇溶液80 g(0.4 mol)、乙酸乙酯2 ml和干燥的5 -溴香蘭素23.1g(0.1 mol)，常溫攪拌20～30 min。再加入催化劑氯化亞銅1 g，通入二 氧化碳約30s，密閉升溫反應。控制溫度125℃(約0.65～0.70 Mpa)反應3 h，然后降溫停止反應。將物料轉移至蒸餾瓶中，回收甲醇。加入水60 ml，加熱使反應混合物充分溶解，冷凍至5℃使產物結晶，吸濾，得黃綠色丁香醛酚鈉濕品。丁香醛酚鈉鹽無需酸化、干燥，直接用于甲基化反應。
取少許丁香醛酚鈉鹽經酸化、熱濾、干燥后得丁香醛，熔點為109～111℃(文獻值［2］105～108℃)，1HNMR(δ/10-6)：3.90(s,6H,OCH3)，6.45(s,1H,ArOH),7.21(s,2H,ArH),10.14(s,10H,CHO)。
在上述所得的丁香醛酚鈉鹽濕品中加水120ml，加少量活性炭，加熱到微沸保溫30 min脫色，趁熱濾除活性炭和催化劑。濾液冷卻到42℃，滴加硫酸二甲酯和液堿進行甲基化反應。先滴入硫酸二甲酯7 g，緩慢滴加液堿調整pH值在8.5～9.3，待堿性不變時，再滴入硫酸二 甲酯7g，以液堿調整pH值在規定范圍。如此操作，反復4次，共耗用硫酸二甲酯28 g(0.79 4 mol)，升至50℃保溫30min結束反應。冷卻至10℃，過濾，以水洗至中性，干燥，得白色 顆粒狀固體TMB16.1g，收率82.1%，熔點為74～75℃(文獻值［2］73～75℃)。UV(λ/nm)：217(ε=25540)，286(ε=10600)；IR(ν/cm-1)：3025，2725，1685；1HNMR(δ/10-6)：3.90(s,9H,OCH3)，7.15(s,2H,ArH),10.11(s,1H,CHO)。
1.1 儀器與試劑
島津UV-240型紫外可見光譜儀，無水乙醇為溶劑。島津IR-408型紅外光譜儀，KBr壓片。JNM-PMX-60SI型核磁共振譜儀，四氯化碳為溶劑，TMS內標。WPS-1型數字熔點儀。
香蘭素、液體二氧化碳為食品級，甲醇鈉甲醇溶液質量分數(下同)＞27%、硫酸二甲酯、30%NaOH溶液為工業品，48%氫溴酸、27.5%過氧化氫、氯化亞銅、溴化鋁為化學純試劑。
1.2 5-溴香蘭素的制備
在三口燒瓶中，將香蘭素15.2 g(0.1mol)溶解于48%的氫溴酸180 ml中，加入少許溴化鋁 ，冷卻到5℃。在攪拌下30min內滴加27.5%的過氧化氫12.4 g(0.1 mol)，控制反應溫度不超過10℃。滴加完過氧化氫后繼續攪拌反應6 h。然后靜置過夜，過濾，用水洗至中性， 再用20ml冷甲醇洗滌，真空干燥過夜，得乳白色粉末狀晶體21.3 g，收率92.2%，熔點為162～163℃(文獻值［2］163～164℃)。UV(λ/nm):356(ε=4200)，291(ε=9800)，235(ε=15300)和214(ε=19000)；IR(ν/cm-1)：3305(—OH)，1675(C=O)；1HNMR(δ/10-6)：3.90(s,3H,OCH3)，7.34～7.60(m,2H,ArH),9.65(s,1H,CHO)，10.65(s,1H,ArOH) 。
1.3 3，4，5-三甲氧基苯甲醛(TMB)的制備
在0.25 L壓力釜中，加入27%的甲醇鈉甲醇溶液80 g(0.4 mol)、乙酸乙酯2 ml和干燥的5 -溴香蘭素23.1g(0.1 mol)，常溫攪拌20～30 min。再加入催化劑氯化亞銅1 g，通入二 氧化碳約30s，密閉升溫反應。控制溫度125℃(約0.65～0.70 Mpa)反應3 h，然后降溫停止反應。將物料轉移至蒸餾瓶中，回收甲醇。加入水60 ml，加熱使反應混合物充分溶解，冷凍至5℃使產物結晶，吸濾，得黃綠色丁香醛酚鈉濕品。丁香醛酚鈉鹽無需酸化、干燥，直接用于甲基化反應。
取少許丁香醛酚鈉鹽經酸化、熱濾、干燥后得丁香醛，熔點為109～111℃(文獻值［2］105～108℃)，1HNMR(δ/10-6)：3.90(s,6H,OCH3)，6.45(s,1H,ArOH),7.21(s,2H,ArH),10.14(s,10H,CHO)。
在上述所得的丁香醛酚鈉鹽濕品中加水120ml，加少量活性炭，加熱到微沸保溫30 min脫色，趁熱濾除活性炭和催化劑。濾液冷卻到42℃，滴加硫酸二甲酯和液堿進行甲基化反應。先滴入硫酸二甲酯7 g，緩慢滴加液堿調整pH值在8.5～9.3，待堿性不變時，再滴入硫酸二 甲酯7g，以液堿調整pH值在規定范圍。如此操作，反復4次，共耗用硫酸二甲酯28 g(0.79 4 mol)，升至50℃保溫30min結束反應。冷卻至10℃，過濾，以水洗至中性，干燥，得白色 顆粒狀固體TMB16.1g，收率82.1%，熔點為74～75℃(文獻值［2］73～75℃)。UV(λ/nm)：217(ε=25540)，286(ε=10600)；IR(ν/cm-1)：3025，2725，1685；1HNMR(δ/10-6)：3.90(s,9H,OCH3)，7.15(s,2H,ArH),10.11(s,1H,CHO)。
2 結果與討論
與目前國內采用的以對甲酚為起始原料的合成路線相比［3］，香蘭素合成路線具有反應步驟少，工藝操作簡便的特點，總收率高達75.7%。在香蘭素的溴化反應過程中，筆者采用工業上大量副產的氫溴酸作為溴源，以過氧化氫氧化后進行溴化反應，避免了溴素的使用，有利于降低生產成本和副產品的綜合利用。法國專利［4］報道了以氫溴酸與氧化劑過氧化氫、硝酸、次氯酸鈉等作為溴化試劑制備5-溴香蘭素的方法。在實驗中，筆者發現以氫溴酸與過氧化氫作為溴化試劑制得的產品質量最好，同時加入少許溴化鋁，將有助于香蘭素溴化反應進行得徹底，提高5-溴香蘭素的純度。
在甲氧基化反應中，筆者參考文獻［5］以氯化亞銅為主催化劑，CO2為助催化劑，改用工業品甲醇鈉甲醇溶液作反應試劑和溶劑，徹底革除了DMF的使用。所生成的丁香醛酚鈉鹽濾除催化劑后，直接用于甲基化反應，節省了液堿的用量，省去了酸液的使用。丁香醛酚鈉鹽的甲基化反應以水代替文獻［2］報道中使用的丙酮，同樣可以取得較好的收率。本工藝合成的TMB產品質量好，含量穩定在99%以上，無需精制可直接用于后續產品的合成。
由于徹底革除了DMF的使用，甲氧基化反應后回收的甲醇為精甲醇，可直接套用甲醇鈉的生產，避免了溶劑的精制回收過程，節約能源，減少污染，降低生產成本，改善了操作條件，更貼近工業化生產的實際需要。
與目前國內采用的以對甲酚為起始原料的合成路線相比［3］，香蘭素合成路線具有反應步驟少，工藝操作簡便的特點，總收率高達75.7%。在香蘭素的溴化反應過程中，筆者采用工業上大量副產的氫溴酸作為溴源，以過氧化氫氧化后進行溴化反應，避免了溴素的使用，有利于降低生產成本和副產品的綜合利用。法國專利［4］報道了以氫溴酸與氧化劑過氧化氫、硝酸、次氯酸鈉等作為溴化試劑制備5-溴香蘭素的方法。在實驗中，筆者發現以氫溴酸與過氧化氫作為溴化試劑制得的產品質量最好，同時加入少許溴化鋁，將有助于香蘭素溴化反應進行得徹底，提高5-溴香蘭素的純度。
在甲氧基化反應中，筆者參考文獻［5］以氯化亞銅為主催化劑，CO2為助催化劑，改用工業品甲醇鈉甲醇溶液作反應試劑和溶劑，徹底革除了DMF的使用。所生成的丁香醛酚鈉鹽濾除催化劑后，直接用于甲基化反應，節省了液堿的用量，省去了酸液的使用。丁香醛酚鈉鹽的甲基化反應以水代替文獻［2］報道中使用的丙酮，同樣可以取得較好的收率。本工藝合成的TMB產品質量好，含量穩定在99%以上，無需精制可直接用于后續產品的合成。
由于徹底革除了DMF的使用，甲氧基化反應后回收的甲醇為精甲醇，可直接套用甲醇鈉的生產，避免了溶劑的精制回收過程，節約能源，減少污染，降低生產成本，改善了操作條件，更貼近工業化生產的實際需要。
作者單位：(中國礦業大學能源化工系，徐州221008)
參考文獻
1 計志忠.化學制藥工藝學.北京：化學工業出版社，1980.133～134
2 Manchand P S,Belica PS,Wong H S.Syn Commun,1990,20(17):2659～2666
3 冀亞飛，孟慶華，張雁秋.中國醫藥工業雜志，1998，29(7)：321～322
4 FR，149407.1984
5 NobelD.Chem Soc，Chem Commun,1993.419～420
6
間接電化學合成香草醛.pdf
7香蘭素生產工藝及其改進.pdf
8香蘭素的溶劑萃取.pdf
9香蘭素.pdf
10香蘭素參考資料.pdf
2 Manchand P S,Belica PS,Wong H S.Syn Commun,1990,20(17):2659～2666
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香蘭素.pdf10
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