5-甲基吡嗪-2-羧酸的合成研究
作者：韓光 韓寶來
單位：韓光（開封 475001 開封醫學高等專科學校）；韓寶來（開封 475 001 河南省醫藥學校）
關鍵詞：5-甲基吡嗪-2-羧酸；合成；三乙胺
摘要 目的：研究5-甲基吡嗪-2-羧酸的合成方法。方法：以2,5-二甲基吡嗪和N-氯代丁二酰亞胺為原料，經氯代、酯化、堿解、氧化四步反應合成5-甲基吡嗪-2-羧酸。結果：合成的5-甲基吡嗪-2-羧酸的總收率為52.0%，結構經元素分析，MS，1HNMR確證。結論：設計的合成路線合理，反應條件溫和，收率高，適合于工業生產。
Synthisis of 5-methylprazine-2-carboxylic acid
Han guang(Kaifeng Medical Coll ege,Kaifeng 475001)
han Baolai(Kaifeng Medical Coll ege,Kaifeng 475001)
ABSTRACT OBJECTIVE：To synthe size 5-methylpyrazine-2-carboxylic acid.METHOD:5-methylpyrazine-2-carboxylic acid was synthesized from 2,5-dimethylpyrazine and N-chlorosuc cinimide by chlorinating,esterification,alkalisis and oxidation.RESULTS:The yield of the 5-methylpyrazine-2-carboxylie acid was 52.0%.The final p roduct was identified by element analysis,MS and 1HNMR.CONCLUSION:This is a od way to produce 5-methylpryrazine-2-carboxylic acid with t he mild condition and a relative high yield.
KEY WORDS 5-methypyrazine-2-carboxylic acid,synthesis,triethylamine
5-甲基吡嗪-2-羧酸(Ⅰ)是合成第2代口服降血糖藥格列吡嗪(glyp izide),新型抗高血壓藥acipimox的關鍵中間體［1,2］。通常的合成路線為：將2,5-二甲基吡嗪(Ⅱ)用過氧化氫氧化成N-單氧化物，再與醋酸酐作用生成2-乙酰氧甲基-5-甲基吡嗪(Ⅳ),繼而堿性水解得2-羥甲基-5-甲基吡嗪(Ⅴ),經高錳酸鉀氧化得到(Ⅰ),收率為18%［3～5］。亦有直接用(Ⅱ)、2-氯甲基-5-甲基吡嗪(Ⅲ)、(Ⅳ)或(Ⅴ)進行電化學氧化制備(Ⅰ)的報道，電氧化一步收率分別為28%,74%,89%和93%［2,6］。電化學氧化收率雖高，但并不適合我國國情。我們參考Hirschenberg等的方法，設計了新的合成路線：以(Ⅱ)為原料，經氯代、酯化、堿解、氧化四步反應制備(Ⅰ)［4,7～9］(合成路線見圖1)，收率為52.0%,反應條件溫和，時間短，適合于工業生產。
1 材料與儀器
2，5-二甲基吡嗪(衢州明鋒化工有限公司，純度為99%),其余試劑均為市售化學純。1106元素分析儀;GC/MS-QP-5000;Br uker DPX-400;X4顯微熔點測定儀(溫度計未經校正)。
2 5-甲基吡嗪-2-羧酸的合成
2.1 2-氯甲基-5-甲基吡嗪(Ⅲ)的制備
(Ⅱ)10.8g(0.1mol)溶于250ml四氯化碳中，再加入13.0(0.1mol) N-氯代琥珀酰亞胺 (NCS)和96.4mg(0.4mmol)過氧化苯甲酰，回流12h,冷至0℃,放置1～2h,過濾，濾餅用冷的四氯化碳120ml分2次洗滌，合并濾液，減壓蒸四氯化碳，殘留物為棕色油狀物［主要為(Ⅲ)］,收率80%。
2.2 2-乙酰氧甲基-5-甲基吡嗪(Ⅳ)的制備
向一步產物中加入 乙酸鈉三水合物10.8g(0.08mol),三乙胺0.2g(2mmol),攪拌，加熱120℃反應1h,降至室溫，加16ml水，靜置，分開油水層，水層用20ml四氯乙烯萃取，合并有機層，依次用12ml水、12ml 5%碳酸氫鈉水溶液、12ml水洗滌。減壓蒸餾有機層，收集123～125℃/10mmHg之餾分，得(Ⅳ) 12.6g,收率95%,nD28 1.4912(文獻［9］nD251.5057)。
2.3 2-羥甲基-5-甲基吡嗪(Ⅴ)的制備
(Ⅳ)12.6g(76mmol)溶 于200ml無水乙醇中，加氫氧化鈉細粉3.6g(90mmol),攪拌下，加熱回流0.5h,冷至室溫，加200ml乙醚沉淀醋酸鈉，過濾，濾餅用100ml乙醚洗滌，合并濾液，減壓蒸醚、蒸醇，殘留物用石油醚重結晶，得(Ⅴ)8.4g,收率90%mp:36～39℃(文獻［9］mp:36～39℃)。
2.4 5-甲基吡嗪-2-羧酸的(Ⅰ)制備
(Ⅴ)8.4g(68mmol)溶于120 ml水中,20～24℃,攪拌下滴加高錳酸鉀水溶液(14.4g高錳酸鉀溶于240ml水中)，約40min滴畢，繼續保溫攪拌30min,加亞硫酸氫鈉飽和水溶液至高錳酸鉀的紫色褪去，過濾，濾餅二氧化錳用400ml 90℃水洗，合并濾液，濃縮，冷至0～5℃,用濃鹽酸調pH2.0,0℃放置1～2h, 過濾，濾餅用丁酮重結晶,五氧化二磷真空干燥，得(Ⅰ)7.2g。收率52.0%［以(Ⅱ)計］,mp:164～165℃(文獻［4］mp:163～167℃)。元素分析：實測值 c 52.02%,H 4.34%,O 23 .37%,N 20.27%(理論值:C 52.17%,H 4.38%,O 23.17%,N20.28%)。1H-NMR［(CD 3)2O,TMS內標］δ:2.64(3H,s,CH3),8.66(1H,d,J=1.2Hz,6-H),9.11(1H,d,J=1.2 hz,3-H)。MS:m/z 138(M+),120(M+-18),94(M+-44)。
3 討 論
3.1 2-氯甲基-5-甲基吡嗪(Ⅲ)在空氣中放置，會緩慢氧化，由棕色油狀物變為棕黑色粘稠狀固體，所以制備時蒸去溶劑后，應立即使用，進行酯化反應。
3.2 2-乙酰氧甲基-5-甲基吡嗪( Ⅳ)的制備采用了相轉移催化酯化法，選三乙胺為催化劑，反應時間短，條件溫和，收率高。
3.3 目的物5-甲基吡嗪-2-羧酸(Ⅰ)在空氣中會迅速變黑，需真空密封保存。
該合成路線由于酯化一步采用了相轉移催化反應，使目的物的收率大大提高。原料立足國內，成本較低，反應條件溫和，適合于工業生產。
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