間硝基苯甲醛的合成方法可分為直接硝化法和間接硝化法。直接硝化法以苯甲醛為原料，用混酸或硝酸鉀、硝酸鈉進行硝化，產物收率約60%。此工藝由于鄰位硝化副產物的生成量較多，導致目的產物收率低，產物分離困難。目前間硝基苯甲醛的生產工藝大多采用直接硝化法。間接硝化法是將醛基先進行保護再硝化，如采用異丙胺等有機胺保護醛基，然后脫除醛基保護試劑制備間硝基苯甲醛。用有機胺作醛基保護試劑進行間接硝化合成間硝基苯甲醛時，由于亞胺基比醛基的空間位阻效應大，可降低鄰位硝化產物的生成量，從而提高目的產物的收率和純度。與有機胺相比，氨水價廉易得，因此，有必要開展以氨水為醛基保護試劑間接硝化合成間硝基苯甲醛的研究。

    本工作以氨水為醛基保護試劑采用間接硝化法合成間硝基苯甲醛，研究了縮合和硝化反應的工藝條件。采用該方法制備的間硝基苯甲醛的純度可達99.8%，可滿足藥物生產的需要。

    1  實驗部分

    1.1  反應原理

    兩分子氨與三分子苯甲醛縮合生成空間位阻效應更大的三苯甲醛縮二胺(TBDA)，可使硝化產物的間位選擇性更高；硝化產物在酸性條件下能迅速水解成目的產物間硝基苯甲醛。

    1.2  試劑

    苯甲醛：分析純，上海青浦縣白鶴五聯化工廠；濃硫酸：化學純(質量分數98%)，杭州化學試劑廠；濃硝酸：工業品(質量分數97%)，杭州長征化學試劑有限公司；氨水：質量分數25%-28%，杭州長征化學試劑有限公司。

    1.3  實驗方法

    1.3.1  TBDA的制備

    在裝有攪拌器、滴液漏斗、溫度計的250mL三口燒瓶中，加入53g苯甲醛，用冰水浴冷卻至10℃，滴加90mL質量分數為25%的氨水，滴加完畢后升溫至40℃，保溫反應12h，然后冷卻至室溫，過濾洗滌干燥后得49.1 g白色的TBDA，收率8.7%。

    1.3.2  硝化反應

    在裝有攪拌器、滴液漏斗、溫度計的250 mL三口燒瓶中，加入258.1 g質量分數為98%的濃硫酸，用冰水浴冷卻至10℃，攪拌下慢慢加入TBDA，溶解后再緩慢滴加83.0 g質量分數為97%的濃硝酸，控制滴加速率使反應溫度保持在10-15℃，滴加完畢后在室溫下繼續攪拌2 h。反應結束后將硝化產物倒入500 g碎冰中攪拌0.5 h，過濾，用碳酸鈉溶液洗滌濾餅至中性，再用水洗滌數次，干燥后得64.4 g淡黃色粗間硝基苯甲醛，收率86.3%。

    1.3.3  重結晶

    在裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計的250mL三口燒瓶中，加入64.4 g粗間硝基苯甲醛，再加入185mL石油醚-甲苯混合溶劑(體積比為1.5：1)，加熱溶解后加入活性炭脫色，回流10min后趁熱過濾，濾液冷卻至5℃，再過濾后將濾餅干燥，得57.8g白色有光澤的間硝基苯甲醛晶體，純度為99.8%，收率為89.7%。溶劑可回收重復使用。

    經縮合反應、硝化反應和重結晶后，間硝基苯甲醛的總收率為76.4%。

    1.4  分析方法

    采用北京電學科學儀器廠XT4A型顯微熔點測定儀測定試樣的熔點。采用美國Nicolet公司FTIR-750型傅里葉變換紅外光譜(FTIR)儀用KBr壓片法測定試樣的FTIR譜圖。采用日本島津公司GC-9A型氣相色譜儀測定間硝基苯甲醛的含量，分析條件：SE-54型毛細管柱(50m×0.20mm×0.25μm)，FID檢測；進樣口溫度200℃，檢測器溫度280℃，柱溫140-160℃(升溫速率0.5℃/min)。采用日本島津公司LC-20AT型高效液相色譜儀測定TBDA的含量，分析條件：Hyper ODS₂C18型色譜柱(Φ4.0mm×200mm)，檢測波長254 nm，流動相為質量分數60%的甲醇溶液，流量為1.0mL/min。

    2  結果與討論

    2.1  表征結果

    2.1.1  產物的熔點

    經熔點儀測定TBDA的熔點為101.5-103.2℃(純度98.9%)，與文獻報道的結果一致。間硝基苯甲醛經重結晶后測得熔點為57.6-58.2℃(純度99.8%)，與文獻報道的結果一致。

    2.1.2  FTIR表征結果

    產物的FFIR譜圖見圖1(略)。由圖1可見，3066cm^-1處的吸收峰歸屬于苯環C-H鍵的伸縮振動；1704cm^-1處的吸收峰歸屬于硝基與苯環(Ar-NO₂)N-C鍵的伸縮振動；1352，1534cm^-1處的吸收峰歸屬于醛基與苯環(Ar-CHO)C-C鍵的伸縮振動；1613，1583，1445cm^-1處的吸收峰歸屬于苯環C=C鍵的面內骨架振動。產物的FTIR譜圖與間硝基苯甲醛的標準紅外譜圖一致，因此可判定產物為間硝基苯甲醛。

    2.2  縮合反應的影響因素

    2.2.1  反應時間的影響

    苯甲醛與氨反應生成苯甲亞胺的反應很容易進行，但苯甲亞胺的親核性減弱，使苯甲亞胺與苯甲醛進一步縮合的反應速率減慢。因此為使苯甲醛充分轉化，在氨過量的條件下也需要較長的反應時間。反應時間對TBDA收率的影響見表1。由表1可見，TBDA的收率隨反應時間的延長而增加，反應時間為12 h時，TBDA收率達到98.7%，進一步延長反應時間TBDA收率的變化不明顯。因此適宜的縮合反應時間為12h。

    表1  反應時間對TBDA收率的影響

    Table 1  Effect of reaction time on yield to TBDA

    Reaction conditions：n(benzaldehyde)：n(NH₃)=1：2.4，40℃.

    2.2.2  反應溫度的影響

    反應溫度對TBDA收率的影響見表2。由表2可見，反應溫度對TBDA收率的影響較明顯，反應溫度較低時，TBDA的收率較低；反應溫度較高時，TBDA易樹脂化而出現結塊，且產品顏色較黃。適宜的反應溫度為40℃。

    表2  反應溫度對TBDA收率的影響

    Table 2  Effect of reaction temperature on yield to TBDA

    Reaction conditions：n(benzaldehyde)：n(NH₃)=1：2.4，12h.

    2.3  硝化反應的影響因素

    考察了n(TBDA)：n(濃硫酸)、n(TBDA)：n(濃硝酸)、反應溫度和反應時間對硝化反應的影響，在初步實驗的基礎上，選用L₉(3⁴)正交表進行正交實驗。正交實驗方案見表3，實驗結果見表4。

    表3  硝化反應正交實驗方案

    Table 3  Orthonal experimental design of nitration

    表4  硝化反應正交實驗的結果

    Table 4  Results of orthonal experiment for nitration

    y：yield to m-nitrobenzaldehyde；k_i：total value of y under factor i；k_i：average value of y under factor i R：difference between maximum k_iand minimum k_i.

    由表4可見，各因素對TBDA硝化反應影響的大小順序為A>B>D>C，較佳的反應條件為A₃B₃C₃D₂，即n(TBDA)：n(濃硫酸)=1：16，/2(TBDA)：n(濃硝酸)=1：8，硝化反應溫度10-15℃，硝化反應時間2h。在此反應條件下進行了3次平行實驗，間硝基苯甲醛的收率分別為85.2%，86.9%，86.8%，平均收率為86.3%。

    3  結論

    (1)以氨水為醛基保護試劑，苯甲醛經縮合、硝化反應可制備間硝基苯甲醛。經縮合、硝化反應和重結晶后，間硝基苯甲醛的總收率為76.4%。

    (2)苯甲醛與氨水縮合制備TBDA的較佳條件為：n(苯甲醛)：n(氨水)=1：2.4，反應溫度40℃，反應時間12h，在此條件下TBDA的收率達98.7%。硝化反應的較佳條件為：n(TBDA)：n(濃硫酸)=1：16，n(TBDA)：n(濃硝酸)=1：8，硝化反應溫度10-15℃，硝化反應時間2h，在此條件下間硝基苯甲醛的收率為86.3%。