三氟甲基苯酚合成研究進展
三氟甲基苯酚有3種異構體，分別為鄰位、間位和對位三氟甲基苯酚，它們都是重要的含氟有機中間體，已廣泛應用于醫藥、農藥等領域。自20世紀80年代以來，以三氟甲基苯酚為主體，研制出了大量作為殺蟲劑、除草劑、昆蟲信息素等的農藥和用于抗驚厥、抗抑郁癥、抗關節炎、抗艾滋蛋白酶等的醫藥，以及增加對其他藥物吸收的輔藥，其中多數產品市場前景看好。目前，三氟甲基苯酚特別是對三氟甲基苯酚在國內沒有大規模生產，國外只有法國的羅納·普朗克和羅地亞有工業化生產。本文介紹了三氟甲基苯酚的幾種合成方法，包括過氧化氫氧化法、三氟甲基化法、電解法、重氮化水解法、醚水解法等。
1 合成工藝
1.1 過氧化氫氧化法
1997年，Leither等報道了在三氟甲苯和過氧化氫的混合物中通入臭氧可以得到三氟甲基苯酚。Miyasawa等在室溫下，向三氟甲苯硼酸、四氫呋喃和醋酸的混合液中滴加過氧化氫水溶液，并在室溫下反應18h得到三氟甲基苯酚。
吉景順等用雙三氟甲基二苯甲酮與過氧化氫反應，將反應完成后收集到的三氟甲基苯甲酸-三氟甲基苯酯倒入冰水中結晶，去除結晶，再向母液中加入酸性物質，回流得到三氟甲基苯酚，收率為70%-80%。該法利用對環境有害、尚未發現有經濟價值的雙三氟甲基二苯甲酮為原料，采用較簡便的氧化和水解方法，合成未曾報道的中間體，再將其轉化為有較高利用價值的三氟甲基苯酚。
Sunderhaus等用鄰三氟甲基環丁基硅烷芳烴與過氧化氫在室溫下反應6h，因產物揮發，沒有給出產物收率。在氟化物和過氧化物的水溶液中，含吸電子基芳環的硅烷經質子化迅速開環，并被羥基取代得到產物。環丁基硅烷因其特殊的“應變分離”路易斯酸特性，使Tamao-Fleming反應易于控制，底物在相當溫和的條件下就能被氧化。
1.2 三氟甲基化法
苯酚與三氟甲基化試劑反應生成三氟甲基苯酚，有氧化劑存在時在較低溫度下即會發生反應。Clavel等選用CF3SO2Na作為三氟甲基化試劑，按體積比為1：7投入苯酚和氧化劑t-BuOOH，室，溫反應2.5h后，以三氟甲苯為內標物，經19FNMR測得鄰位、間位、對位三氟甲基苯酚的收率分別為16%、4.6%和24%，若緩慢而平穩地加入氧化劑得到的結果更好，也更易重復。經過比較，使用(CF3SO3)2Cu作氧化載體氧化金屬鹽時，三氟甲基化試劑活性更大，產物以含單三氟甲基苯酚為主，沒有(CF3SO3)2Cu存在時，生成產物中包括含單三氟甲基和含2個、3個三氟甲基的苯酚，并且生成的量差不多。
Tordeux等選用CF3Br作三氟甲基化試劑，Zn-SO2作催化劑，苯酚在60℃反應4h，經萃取、蒸餾、干燥后得到三氟甲基苯酚，收率為30%，若選用NaS2O4作催化劑，得到的三氟甲基苯酚的收率為28%。他們發現在反應中加堿，會使反應速度加快，但是CF3Br易氣化，并且反應需要較大的壓力。該反應是一個芳烴取代反應，1個電子由SO2陰離子轉移到CF3Br上，產生CF3基團，反應機理如圖1(略)所示。
1.3 電解法
直接氧化三氟甲苯得到三氟甲基苯酚只需一步反應，但是大多數直接氧化存在的問題是在引入羥基時苯環會活化，并進一步氧化為苯醌。而為了提高產物的選擇性，又會使產物的轉化率降低，同時由于三氟甲基基團的存在降低了三氟甲基苯分子最高能軌上的能量，通過陽極氧化奪取其高能軌上的電子非常困難。通常在三氟甲苯發生氧化反應前，三氟甲基會先發生氧化反應。如在三氟乙酸、三氟乙酸鈉和三氟乙酸酐的混合溶液中，由于三氟甲基苯醌和三氟甲基苯甲酸的生成，三氟甲苯電氧化水解生成三氟甲基苯酚的收率僅為12%。
Fujimoto等以鉑片為陽極，碳棒為陰極，將體積比為5：1的CF3COOH和CH2Cl2的混合液作為電解液，陽極電解液和陰極電解液的體積比為3：1,在室溫攪拌下通入密度為11.3mA·cm-2的直流電，直至通過系統的電容達到2F·mol-1，反應完畢后加水洗滌陽極電解液，產物經氣相色譜分析，收率為61%，其中鄰位占23%，間位占63%，對位占14%。TFA和CH2Cl2的體積比、電解液的種類和體積、電極種類及電流的大小和密度會影響產物的收率，三氟甲苯在CH2Cl2中的溶解度較大，增加CH2Cl2的量和CF3COO-的濃度有利于提高產物的收率。該法選用了一種新的電解液，各反應物在陽極上的吸附是反應能順利進行的關鍵，CF3COO-先吸附到陽極上，同時失去1個電子，隨后三氟甲基苯也吸附到電極上失去1個電子，三氟甲基苯與親核試劑CF3COO-發生反應生成酯，再水解生成產物。該反應通過抑制水在電極上的吸附，從而使反應順利進行。
1.4 重氮化水解法
三氟甲苯經混酸硝化、加氫還原、重氮化及水解反應，主要生成間三氟甲基苯酚。硫酸用量、滴加混酸的溫度、催化劑的種類和用量對產物的收率有較大影響，例如用40mL硫酸作催化劑，2℃滴加混酸，反應1h，得到硝化產物，選用2%Pd/C做催化劑，在70℃，1.4MPa氫壓下反應2h，濾除催化劑后間三氟甲基苯胺經重氮化及水解反應，得到的間三氟甲基苯酚總收率可達到70%以上，純度為99.4%。南京理工大學的蔡春教授等發現加完混酸后，在低溫保持反應一定的時間，間硝基三氟甲苯的生成比例由90.8%提高到93.5%，滴加亞硝酸鈉的溫度由5℃升高到40℃，間三氟甲基苯酚的收率由54.9%提高到80.2%。該工藝路線原料易得，產品質量好，收率高，成本低，是目前工業上常用的方法。
1.5 醚水解法
唐波等將芐醇、金屬鈉和間三氟甲基氯苯混合反應得到中間產物醚，在5% Pd-C的催化下反應至吸氫停止，濾除催化劑后，得到間三氟甲基苯酚，收率為80%，經減壓蒸餾后，產物純度能達到98%以上。他們發現在反應中，若選用在苯環鄰、對位上有吸電子基團的醇，吸電子基團有助于促進醇鈉的形成，增加芐醇的反應活性，但另一方面又會降低其在加氫反應中的活性，此時改變反應條件能調和兩方面的矛盾。該法能采用多釜串聯的封閉式連續生產方式，溶劑和原料可循環使用。
1.6 其它方法
4-CF3C6H4OCH2COCON(R)CH(R’)CH3在紫外光的照射下會分解生成對三氟甲基苯酚，Ma等發現以33%乙腈水溶液作溶劑時，底物的轉化率為31%，以二甲基亞砜為標準，經1HNMR測得產物的收率為30%，在無水乙腈中，反應速度很慢。
Stahly用氯硅烷和溴三氟甲烷在-59℃反應生成三氟甲基硅烷，三氟甲基硅烷和苯醌在催化劑存在下反應得到4-三乙基硅氧基-4-三氟甲基-2,5-環己二烯-1-酮，鋅粉還原得到對三氟甲基苯酚，收率為71%。此法避免了傳統工藝中氫氟酸的使用，但反應要在無水條件下進行，若有水存在，在水和堿的作用下，三氟甲基硅烷會迅速變成硅醇。反應所用的催化劑都是堿，堿的強度和催化活性之間沒有聯系，目前尚不清楚催化劑在反應中的作用，但沒有催化劑，反應就無法進行。
3 展望
綜上所述，在三氟甲基苯酚的各種合成方法中，過氧化氫氧化法、三氟甲基化法、醚水解法等方法還處于實驗室階段。重氮化水解法已趨于成熟，是目前工業上常用的合成三氟甲基苯酚的方法。與其他方法相比，重氮化水解法具有收率高、易工業化、工藝簡單等優點，但該法對環境污染較大。電解法制備的三氟甲基苯酚收率較低，但這種對環境無污染的方法具有很大的工業應用前景，關鍵是要開發出更經濟、更有效的電解液。目前，隨著低毒綠色農藥應用的逐漸廣泛，三氟甲基苯酚的需求不斷增長，其在醫藥方面也得到越來越多的應用。