CAS： 7379-35-3
分子式：C5H5Cl2N
分子量：150.01
 
中文名稱： 4-氯吡啶
                     4-氯吡啶鹽酸鹽

英文名稱： 4-chloro-pyridin hydrochloride
                   4-chloropyridine hydrochloride
                   2-chloropyridine,hydrochloride
 
性質描述： 在常溫下為白色或淺黃色晶狀粉未，熔點為200～215℃，閃點198℃，易升華，易溶于水，可溶于甲醇，乙醇等醇類溶劑中。有毒，對眼睛和皮膚有刺激性，對呼吸道和消化道也有一定危害。

合成方法：
1、以吡啶為原料 
a、吡啶和氯氣290℃高溫氯化。
b、吡啶和氯氣在紫外光照射下氯化。吡啶先與過氧化氫反應生成吡啶氧化物，再與氯化劑反應。

2、以4-氨基吡啶為原料
a、由4-氨基吡啶重氮化，經分解氯化得到4-氯吡啶
b、由4-氨基合成4-硝基氨基吡啶，再使其與三氯化磷進行反應。

3、以4-硝基吡啶-N-氧化物為原料。由4-硝基吡啶-N-氧化物和25%的氯化氫溶液氯化制得4-氯吡啶-N-氧化物，再將4-氯吡啶-N-氧化物與鐵粉在醋酸溶液中還原制得4-氯吡啶。

4、也有將4-硝基吡啶-N-氧化物和三氯化磷在氯仿中反應，制得4-氯吡啶。

用途：4-氯吡啶鹽酸鹽是重要的有機合成中間體，廣泛用于醫藥、農藥和染料等的合成。它是一種食物蛋白酶抑制劑合成的主要成分，這種藥物可以用來治療晚期癌癥，目前已經進入一期臨床試驗，同時它也是合成某些藥物如抗心律失常藥，抗凝血劑，抗關節炎等藥類的中間體。

附4-氯吡啶的合成
 
一、制備原理
 1、此反應屬于無水反應，所以制備時要求原料、設備、管道不應有水。
 
2、吡啶與氯氣在硫磺（硫磺的催化作用在于能與氯生成氯化硫，而氯化硫為親核試劑）的 催化作用下于105~110℃下反應約10小時，得到4-氯吡啶；副產的氯化氫與未參加反
應的吡啶生成鹽酸鹽，因此吡啶既是反應物，又是反應的催化劑，因為接收了副產的氯化氫，可以使反應更容易進行。
 
3、反應方程式(略)

4、反應原理分析 
（1）吡啶的氯取代反應屬于親核取代反應。由于吡啶環內N原子的強烈的吸引電子傾向， 導致N原子的鄰位和對位電子云密度較低，因而，在鄰位和對位更容易發生親核取代反應。
 
（2）S與Cl生成SCl，由氯作為中心原子進攻吡啶環上的C原子，由于S的原子半徑較大， 和N原子的孤對電子產生空間效應，因此不容易產生2位的取代反應，而產生4位的取代反應。
 
（3）吡啶氯化后，產生4-氯吡啶的同時，還產生氯化氫；因為吡啶的堿性比氯吡啶的堿 性強，因此，氯化氫優先與未參加反應的吡啶發生中和反應，生成吡啶鹽酸鹽。
 
（4） 吡啶鹽酸鹽不發生氯化反應，因此當吡啶的摩爾轉化率達到50%時，反應便不能進 行；由于吡啶鹽酸鹽易溶于水，而4-氯吡啶難溶于水，所以加入水，由下層分離出油狀的4-氯吡啶，進入下一工序；吡啶鹽酸鹽的水溶液通過中和、蒸餾、萃取精餾得到吡啶，繼續使用。
 
（5）氯化反應放熱不強烈，氯化氫中和吡啶放熱明顯。
 
二、原制備方法
 1、向反應瓶中加入535g（6.77mol）吡啶；
 
2、邊攪拌邊加入3g硫磺；
 
3、升溫至100℃，開始通入氯氣（10g/h），當反應有明顯溫升時，換為冷卻裝置；
 
4、 維持反應溫度為100~105℃，穩定后加快通氯速度為25g/h；
 
5、后期物料變得粘稠，應降低通氯速度；
 
6、通入190g（2.714mol）氯氣后，停止通氯；
 
7、直接轉入下一工序----巰基乙酸基化工序。
 
三、改進后的制備方法
 
改進后的制備方法重要一點是氯化反應在專用的反應器中進行，新增加了水萃取分離吡啶鹽酸鹽和4-氯吡啶工序，還增加了粗吡啶回收工序和4-氯吡啶精制工序。
 
吡啶和氯氣都經過預熱進入反應器，這樣做的目的是為了達到反應的起始溫度，同時也簡化了反應器的設計，在反應器中只進行冷卻過程。
 
吡啶和氯氣以摩爾比2：1.1的數值并流進入反應器，氯氣稍過量。每有一個吡啶參加反應，就有相同數目的吡啶接受氯化氫；之所以選擇并流進入反應器，是因為較之逆流接觸反應，不易產生4-氯吡啶鹽酸鹽。
 
1、氯化反應
 
（1）吡啶（水≤1000ppm）通過計量泵，按吡啶：氯（摩爾比）=2：1.1的流量，經過加 熱器，加熱至100℃，連續進入帶有混合器、冷卻夾套和攪拌器的氯化反應器。
 
（2）液氯則經過汽化器汽化為氣體，再經過緩沖罐、流量計、加熱器，加熱至80℃，連 續進入氯化反應器。
 
（3）硫磺由硫磺加入器計量加入。
 
（4）吡啶、氯氣、硫磺并流進入氯化反應器的上部。
 
（5）氯化液由反應器底部連續出，并進入帶有尾氣吸收裝置的氯化液儲槽（一用一備）。
 
2、萃取分離氯化液中含有4-氯吡啶和吡啶鹽酸鹽以及極少量的未反應的吡啶，應該先用鹽酸調節PH=6，使所有的吡啶都能形成鹽酸鹽，然后再加水分離4-氯吡啶和吡啶鹽酸鹽。
 
萃取分離操作方法
 
（1）吡啶氯化液由氯化液儲槽通過泵加入帶有攪拌器、分相器的萃取分離器中。
 
（2）純水由純水制備系統加入純水高位槽。
 
（3）邊攪拌邊加入純水，通過流量計計量加入量（吡啶鹽酸鹽的溶解度：85g吡啶鹽酸鹽/100ml水）。
 
（4）維持萃取溫度為30℃左右，加完水后繼續攪拌20min，靜置30min。
 
（5）通過閥門控制，分離出下層的油狀液體即為4-氯吡啶，可直接送往巰基乙酸化反應 工序，也可送往4-氯吡啶精制工序的料液儲槽。
 
（6）上層的水相為吡啶鹽酸鹽溶液，繼續分離出少量的界面層另存，隨同下次加入萃取分離器；大部分的吡啶鹽酸鹽溶液送往粗吡啶回收工序的吡啶鹽酸鹽溶液儲槽。
 
3、粗吡啶回收

粗吡啶的回收分為兩部分：一是中和工序，一是蒸餾工序。
 
中和工序的任務是通過向吡啶鹽酸鹽中加入堿，調整PH=9~10（吡啶的pKa=8.8），中和鹽酸鹽中的氯化氫，生成氯化鈉，從而游離出吡啶。
 
   蒸餾工序的任務是分離吡啶水溶液和鹽的水溶液。吡啶與水有共沸的性質，共沸組成為吡啶：水=58：42，共沸溫度為94℃，因此蒸發溫度為94℃時，蒸出的物料中含有水42%、吡啶48%，則此即為粗吡啶，可以送往吡啶提純工序。
 
蒸餾釜殘溶液為氯化鈉水溶液，則送往廢水處理系統。
 
中和工序的操作方法
 
（1）吡啶鹽酸鹽溶液由儲槽通過泵、流量計送往帶有攪拌器的錐形底的中和反應器，邊攪拌邊由液堿高位槽加入30%的氫氧化鈉溶液（注意不要使中和液沸騰）。
 
（2）首先加入液堿計算量的90%，攪拌20分鐘，停止攪拌測PH值，若PH值低于9則 繼續滴加氫氧化鈉溶液，邊滴加邊檢測PH值，達到9后，停止滴加，攪拌20分鐘后復測PH值，不變即為中和完畢。
 
（3）之所以選擇30%的氫氧化鈉溶液作為中和劑，是因為加入堿溶液后，可以使中和液 中氫氧化鈉濃度為15%，此時氫氧化鈉的離子活度最大，反應速度最快。
 
（4）中和反應完畢后，將中和液放入中和液儲槽。
 
蒸餾工序的操作方法
 
（1）中和液由中和液儲槽通過泵送往蒸餾釜；
 
（2）通過夾套用蒸汽升溫，于96℃下蒸餾，蒸出的氣體通過冷凝器變為液體放入粗吡啶 儲槽；
 
（3）當正常的蒸餾釜溫度突然上升時，從餾出液中取樣，檢測吡啶；當餾出液中不含吡 啶時，停止蒸餾；
 
（4）釜殘放入吡啶廢液地下槽，進入廢液處理工序。
 
4、4-氯吡啶精制

來自萃取工序的4-氯吡啶，應該略顯酸性，其中還溶解極少量的氯氣和硫磺（也可能以氧化物的形式存在即次氯酸）所以應該中和，以減少對設備的腐蝕，并加入還原劑（亞硫酸鈉），消解未反應的極少量的氯（便于長期儲存4-氯吡啶產品）。
 
經過處理后的4-氯吡啶，進入精餾塔，常壓精餾采出吡啶和水的混合物，經過主、副冷凝器，放入吡啶液儲槽，送往吡啶提純工序；
 
然后減壓精餾，首先采出前餾分（主要為水），經過主、副冷凝器進入前餾分儲槽，以備下次精餾用或作純水用于配料；用氣相色譜（TCD熱導）跟蹤分析，4-氯吡啶純度99%時，作為產品采出；
 
采出后期，要控制大分子量的物質進入產品，所以也要有回流，并用色譜跟蹤分析。
 
中和消解操作方法
 
（1）來自萃取分離工序的4-氯吡啶，由儲槽通過泵送往中和消解釜；
 
（2）攪拌下，由高位槽加入來自液堿稀釋工序的濃度為15%的液堿，通過高位槽的液位 計計量，加入量由計算確定；
 
（3）攪拌下，由高位槽加入來自亞硫酸鈉溶液配制工序的10%的亞硫酸鈉溶液，加入量 由計算確定；
 
（4）物料加完后，于50℃以上攪拌20分鐘，停止攪拌，中和消解完畢，中和液放入中 和液儲槽。
 
4-氯吡啶精餾操作方法
 
（1）經過中和、消解的4-氯吡啶由儲槽通過泵加入間歇精餾塔釜至一定液位。
 
（2）開啟主冷凝器、副冷卻器的循環冷卻水，常壓精餾分離吡啶水的共沸物。
 
（3）開啟精餾塔釜的蒸汽，緩緩升溫，從塔頂排出不凝氣，此時處于全回流狀態。
 
（4）當回流轉子流量計有適當流量時，關閉排氣閥門，維持全回流狀態；若流量下降， 再開啟排氣閥門繼續排氣。
 
（5）回流流量計流量穩定后，繼續回流30min，取樣檢測不含4-氯吡啶后開啟采出閥門控制一定回流比（5~7），采出液經過轉子流量計，副冷卻器進入吡啶液接受槽；
 
（6）隨著采出吡啶水溶液的進行，要不斷加大回流比，當回流比足夠大（大于7）后， 仍然有4-氯吡啶采出，應關閉采出閥門，保持全回流狀態30min，再繼續采出，再一次出現有機相后，開始減壓精餾。
 
（7）減壓后系統處于全回流狀態，回流流量計穩定后，維持30min開始采出前餾分，經 過另一個副冷卻器冷卻后放入前餾分接受槽；用TCD跟蹤分析，當回流管內出現水、油分層現象時，由分層器上層采出水，放入前餾分接受槽；當回流管內完全是油相時，用TCD分析4-氯吡啶的純度為99%以上時，切換采出閥門至產品采出管道，仍然保持一定的回流比；產品液體經過轉子流量計、產品專用副冷卻器進入產品接受罐（一用一備），繼續用TCD跟蹤分析。
 
（8）當在產品峰后出現雜質峰時，加大回流比，如果仍然有雜質峰，則停止采出，精餾結束。
 
（9）精餾系統的減壓來自于連接產品接受槽、前餾分接受槽的真空系統。
 
（10）精餾結束后，塔釜溫度開始下降后，趁熱放掉塔釜殘液（吡啶聚合物和硫磺）至大 桶，收集待處理。