新法合成5-硝基香蘭酸
【摘要】 目的：研究了5-硝基香蘭酸的合成方法。方法： 以4-甲基愈創木酚為原料，先用乙酸酐將酚羥基保護起來,再通過強氧化劑的氧化作用將甲基氧化為羧基,最后水解得香蘭酸，再經硝化制得5-硝基香蘭酸。結果：得到亮黃色晶體產物,收率為73%。結論：本法操作簡易，原料易得，適合工業生產。
【關鍵詞】 5-硝基香蘭酸 合成 中間體
5-硝基香蘭酸的化學名為4-羥基-3-甲氧基-5-硝基苯甲酸，可用于3，5-雙取代兒茶酚類兒茶酚-O-甲基轉移酶（COMT-I）抑制劑托卡朋（tolcapone）的合成［1］，或作為合成利福霉素類抗生素（3-羥基甲氧基利福霉素，3-羥基利福霉素）生物合成的前體。
目前5-硝基香蘭酸的合成工藝路線有如下幾條：一是用香蘭素為原料，先硝酸銀氧化再硝化制得［2］；也可先在冰醋酸中用濃硝酸硝化再用硝酸銀氧化制得［3］。先氧化后硝化法，收率61.58％；先硝化后氧化法，收率34.15％，經改進可提高至85％［4］。二法均用AgNO3，但AgNO3價格貴，且操作煩瑣，不利于工業化生產。二是用香蘭素為原料，在氫氧化鉀和空氣存在下，直接加熱融化氧化，制得香蘭酸，再在冰醋酸中用濃硝酸硝化得5-硝基香蘭酸［5］。該路線相對簡便易行，原輔料價廉易得，總收率82.5％。以上路線，其共同特點是以香蘭素為原料，我們受香蘭素生產工藝的啟發，從香蘭素生產工藝的半合成法之一的4-甲基愈創木酚為起始原料，經酚羥基保護，氧化得香蘭酸，跨過了合成香蘭素，然后再借鑒其它5-硝基香蘭酸生產工藝，將香蘭酸硝化得目標產物5-硝基香蘭酸。工藝路線如下：
1 儀器與試劑
儀器：X-6型顯微熔點測定儀（北京泰克儀器有限公司）；試劑：4-甲基愈創木酚（純度97%，福建永安林業有限公司生產）；其它試劑均為分析純。
2 實驗方法
2.1 香蘭酸（2）的合成
在250mL干燥的三頸瓶中，加入4-甲基愈創木酚5.5g（0.04mol），緩緩加入乙酸酐4mL（0.042mol），開動攪拌器使固體全部溶解，然后在攪拌條件下緩慢滴加濃硫酸2mL，在水浴上加熱，溫度控制在35～50℃，維持反應10～15min，繼續攪拌，直到反應液溫度降至室溫。待反應液降至室溫后，加入50mL水，將高錳酸鉀5g分批加至三頸瓶中，回流攪拌2.5h，直至回流液不再出現油珠。將反應混合物趁熱過濾（濾液如果呈紫色，可加少量亞硫酸氫鈉使紫色褪去，重新減壓過濾），濾去二氧化錳，濾液在冰水中冷卻得黃色絮狀物，靜置10min。過濾得黃色晶體，用水重結晶得3-甲氧基-4-乙酰氧基苯甲酸。
再將3-甲氧基-4-乙酰氧基苯甲酸投入到另一反應器中，另將氫氧化鈉溶于蒸餾水中，將氫氧化鈉溶液加至反應器中，在水浴中加熱并攪拌，沉淀溶解后停止加熱繼續攪拌，當反應混合物呈黃綠色半固體狀時，冷卻，加入蒸餾水30mL將混合物溶解，再用濃鹽酸酸化至pH2～3，析出大量沉淀后過濾得粗品，用水重結晶得香蘭酸5.98g（收率89%），mp209～211℃（文獻：收率89%～95%，mp210～211℃［3］。）
2.2 5-硝基香蘭酸（1）的合成
將3.36g（0.02mol）香蘭酸溶于冰醋酸15mL中，在室溫下滴加65%硝酸3mL，同溫反應50min，倒入冰水250mL中，過濾，再用冰醋酸重結晶得亮黃色晶體［5］。
3 結果
合成得亮黃色晶體產物3.11g，收率為73%，mp為213～216℃（文獻［5］：收率93%，mp214～215℃［3］），產品狀態與文獻一致。
4 討論
實驗中是以更便宜的4-甲基愈創木酚為原料，在酚羥基保護下，用強氧化劑直接氧化為香蘭酸而不生成香蘭素，然后再硝化生成終產物，降低了成本，并且只用一步氧化就得到中間產物香蘭酸。 實驗的關鍵的部分在酚羥基保護上，如果酚羥基沒有保護好，那么4-甲基愈創木酚就會被氧化成醌，影響反應繼續進行。因此必須選擇好的酰化劑。本實驗選用乙酸酐為酰化劑，理論上應用了酰化反應中酚的O-酰化反應，結果表明酰化劑選用合適，比較好的保護了反應物的酚羥基。
香蘭酸與濃硝酸和濃硫酸的混合物（混酸）作用，生成5-硝基香蘭酸的機理值得研究。在硝化反應中濃硫酸既是脫水劑，又是催化劑，它與硝酸作用生成親電試劑硝酰正離子。硝酰正離子進攻苯環生成正碳離子中間體，此中間體不穩定，易失去一個質子生成5-硝基香蘭酸。此步反應為親電取代反應機理，甲氧基、羥基為活化苯環基團，是鄰、對位定位基且羥基為強致活基團；羧基為鈍化苯環基團是間位基，因此硝化反應中硝酰正離子進攻羥基的鄰位，此位正好為羧基的間位。
注意調節攪拌速度，如果速度過慢，會導致反應物混合不均勻，從而影響反應的速度和質量。為使反應充分進行，在滴加完畢后，應繼續攪拌一段時間，使之反應充分。滴加濃硫酸的速度以每秒1～2滴為最佳，使濃硫酸與藥品充分接觸，催化反應。并且要分次投放4-甲基愈創木酚，投料過快將導致4-甲基愈創木酚與藥品反應不充分，影響實驗的下一步進行。本方是合成5-硝基香蘭酸的新方法，雖然收率較其它方法略低，但其優點不容忽視，值得進一步研究。
【參考文獻】
［1］Bernauer K, Borgulya J, Bruderer H, et al. Preparation of 3,5-disubstitued pyrocatechol derivatives as catechol-O-methyl-transferase inhibitors ［J］.AU:603788,1990-11-29
［2］Irwin A P. Reactions of vanillin and its derived compounds. The reaction of· vanillin with alkali and silver nitrate［J］. J Am Chem. Soc, 1946,68:11001101
［3］Traxler P, Ghisalba O. A genetic approach to the biosynthesis of the rifamycin-chromophore in Nocardia mediterranei.V. Studies on the biogenetic origin of 3-substituents［J］. J Antibiot(Tokyo), 1982, 35(10):13611366
［4］陳毅平.5-硝基香蘭酸的合成［J］.中國醫藥工業雜志2001,32(5):230231
［5］陳毅平.5-硝基香蘭酸的合成［J］.中國醫藥工業雜志,2003,34(7):319320