3,5-二羥基甲苯，又稱地衣酚或苔黑酚，多用于香料、染料等領域，近來在醫藥合成方面顯示出潛在的應用價值。目前較為常見的合成方法有如下4種：1)以取代甲苯為原料：如以間甲苯酚為原料，經磺化、異構化、水解、堿融和酸化等反應制得，或以間甲苯磺酸為原料，直接經磺化和水解等反應制得；2)以巴豆酸乙酯為原料，在乙醇鈉的作用下與乙酰乙酸乙酯環合，經溴代、催化氫解，再水解脫羧等反應制得，或在氫化鈉作用下與乙酰乙酸乙酯環合，先水解脫羧再經催化氫解等反應制得；3)以環己二酮為原料，如以5-甲基-1,3-環己二酮為原料，在三氟乙酸酐的作用下，經磺化、異構化、水解等反應制得；4)以苯甲酸為原料，在硼氫化鈉和Pd/C的催化下，經硝化、羰基還原、羥基還原、水解等反應制得。這些方法大多存在原料不易得、生產周期較長、操作復雜、總收率較低等缺點。陳毅平等以對(或鄰)甲苯胺為原料，經溴代、脫氨、甲氧基化和脫甲基化反應得到標題物，總收率為52.3%。

    筆者以對(或鄰)甲苯胺為原料，利用硝化反應得到3,5-二硝基-4-氨基甲苯，同時在乙醇介質中一步完成重氮化和氫解反應，得到3,5-二硝基甲苯，然后用w(Pd)＝5%的Pd/C催化加氫得到3,5-二氨基甲苯，再經重氮化和水解反應制得3,5-二羥基甲苯。

    1 實驗

    1.1 合成路線

    合成工藝路線見圖1(略)。

    1.2 儀器和試劑

    X-4型顯微熔點儀，北京第三光學儀器廠；60SXR-FTIR紅外光譜儀，NicoLet公司；LC-10AT型高效液相色譜儀(HPLC)，日本島津；INOVA 400MHz核磁共振氫譜儀，Varian公司；PE-2400自動測量儀。反應跟蹤方法：采用Merck GF254硅膠板，UV-260型紫外分析儀觀察反應斑點。所用試劑均為市售化學純。

    1.3 實驗步驟

    1.3.1 3,5-二硝基-4-氨基甲苯(5)的合成

    向裝有冷凝管的100mL三口燒瓶中加對甲苯胺(2)(10.7g，0.10mol)，攪拌下緩慢加入乙酸酐(12.38，0.12mol)，加熱到回流，反應2h(TLC跟蹤反應進程)，得到N-乙酰對甲苯胺(3)粗品。轉移到裝有38.7g乙酸酐(35mL)的300mL三口燒瓶中，冰浴下滴加發煙硝酸240g(160mL)，控制反應溫度不超過5℃。待反應基本完全后，將其倒入大量冰水中，有黃色沉淀生成。過濾，洗滌至中性，得到3,5-二硝基-4-乙酰氨基甲苯(4)粗品。將其加入到50mL濃度為60%的硫酸中，加熱回流1h。待水解完全后，冷卻到室溫，過濾，洗滌，無水乙醇重結晶，得16.7g黃色針狀晶體5，用HPLC測其含量為99%(質量分數，以下同)，收率85%，m.p.166-168℃文獻值m.p.168℃。

    1.3.2 3,5-二硝基甲苯(6)的合成

    在100mL三口燒瓶中，依次加入濃度為98%的硫酸(12mL，0.22mol)和5(9.9g，0.05mol)，攪拌下冷卻到5℃左右。緩慢滴加亞硝酸鈉(5.4g，0.08mol)的水溶液(11mL)，控制反應溫度不超過10℃。加畢，保溫攪拌15min。然后迅速轉入含有活性銅粉(2.4g，0.02mol)的熱乙醇(50mL)中，升溫回流，反應平穩后，改為蒸餾裝置，蒸餾出約30mL乙醇。冷卻后倒入大量冰水中，有黃色沉淀生成。過濾，洗滌至中性，經乙醇重結晶，得7.7g黃色針狀晶體6，含量99.4%，收率84%，m.p.92-94℃文獻值m.p.93℃。

    1.3.3 3,5-二氨基甲苯(7)的合成

    在250mL三口燒瓶中，依次加入無水乙醇(80mL)、w(Pd)＝5%的Pd/C(0.5g)和6(3.6g，0.02mol)，攪拌下先通入氮氣以除去空氣，再通入氫氣。室溫下反應6h。濾除催化劑，在濾液中加入2g硫酸，濃縮得4.0g白色固體7，含量99.5%，收率90%，即得3,5-二氨基甲苯的硫酸鹽，m.p.280-282℃。

    1.3.4 3,5-二羥基甲苯(1)的合成

    在100mL三口燒瓶中，加入7(4.0g，0.02mol)，冰浴下緩慢加入15mL亞硝酸鈉(4.4g，0.06mol)的硫酸溶液(0.07mol)，控制反應溫度不超過5℃。加畢，保溫攪拌30min。將所得的重氮液滴加到90-95℃濃度為60%的硫酸溶液中(50mL)，繼續反應2h，冷卻后經乙醚萃取，提取液回收乙醚得粗品，再經活性炭脫色、乙醇重結晶，得1.9g淺粉色晶體1，含量99.2%，收率85%。

    2 結果與討論

    2.1 3,5-二羥基甲苯的表征

    3,5-二羥基甲苯的熔點與文獻值相符，其結構經紅外、核磁表征及元素分析得到確證，具體數據如下所示：

    m.p.105-106℃(文獻值107-108℃)；

    1H NMR(DMSO-d6)：2.10(3H，s，-CH3)，6.05(2H，d，ArH)，6.40(1H，t，J＝1.8Hz，ArH)，9.06(2H，s，-OH)。

    IR(KBr)υ/cm-1：3430(-OH)，2940，2860，1450(-CH3)，1605，1500-C6H5。C7H8O2元素分析。計算值，%：C，67.73；H，6.50；實測值，%：C，67.68；H，6.42。

    2.2 溫度對重氮化反應的影響

    在反應步驟中，涉及到兩步重氮化反應，即由5合成6和由7合成1。實驗中發現，采用低溫反應制得重氮鹽(溫度不超過5℃)，然后迅速轉入含有活性銅粉的熱乙醇介質中回流，或在熱的硫酸體系中劇烈沸騰，可以有效避免重氮鹽的分解，有利于重氮鹽的氫取代反應和水解反應。由于7性質極不穩定，與空氣接觸容易被氧化成黑色，因此利用其堿性，生成相應的硫酸鹽直接用于下一步反應。

    2.3 硫酸用量對重氮化反應的影響

    硫酸用量是影響重氮化反應的一個重要因素。如果用量較少，重氮鹽容易分解；用量太多，會導致副產物的生成，降低反應的收率和質量，n(5)/n(硫酸)對重氮化反應的影響結果見表1。

    表1  n(5)/n(硫酸)對重氮化反應的影響

序號	n(5)/n(硫酸)	6粗品外觀	純品產率，%
1	1：2	黃色	68
2	1：3	黃色	75
3	1：4	黃色	82
4	1：5	黃色	84
5	1：6	褐色	78

    由表1可知，隨著硫酸用量的增加，6粗品的外觀逐漸由黃色轉變為黃褐色，而且熔點有所降低。當n(5)/n(硫酸)＝1：(4-5)時，硫酸用量對重氮化反應的影響不大。

    2.4 催化劑廚量對重氮化反應的影響

    催化劑活性銅粉可以促使芳基重氮鹽分解為芳基自由基，加快芳基重氮鹽的氫取代反應，提高重氮化反應的收率。其他條件不變，改變活性銅粉的用量，考察活性銅粉用量對氫取代反應的影響，結果見表2。

表2  活性銅粉用量對氫取代反應的影響

序號	n(活性銅粉)/n(5)	6的產率，%
1	0.1：1	50
2	0.2：1	62
3	0.3：1	74
4	0.4：1	84
5	0.5：1	83

    由表2可知，當溫度和硫酸用量一定的條件下，增加活性銅粉的用量，重氮鹽的氫取代反應收率有所提高。但當n(活性銅粉)/n(5)大于0.4：1時，催化劑的用量對重氮化反應收率的影響已不顯著。

    3 結論

    以對(或鄰)甲苯胺為原料，利用硝化、重氮化和催化加氫反應得到3,5-二氨基甲苯，再經重氮化和水解反應制得3,5-二羥基甲苯，該合成路所用原料廉價易得，而且操作較為簡便，總收率也由經典合成方法的41%提高到55%，是合成3,5-二羥基甲苯比較理想的方法。