α-環己基扁桃酸的合成采用格氏試劑法。將苯甲酰甲酸甲酯與環己基氯化鎂反應制得α-環己基扁桃酸甲酯,再水解得到α-環己基扁桃酸。其最佳條件為:在格氏試劑制備過程中,原料水含量要控制在 0.03%以下,溶劑選用四氫呋喃,氯代環己烷與四氫呋喃摩爾比為 1:10。
在格氏反應過程中,反應溫度控制在10~20℃,反應完成后,水解生成的鎂鹽和未反應的格氏試劑一般用 10~15%鹽酸將 pH 值調到 2~3。在水解過程中,回流時間控制在 2~3 小時,回流后水相用鹽酸將 pH 值調到 7~7.5。得到的α-環己基扁桃酸摩爾收率為 22.15%,其純度幾近100%。
在用 HPLC 法拆分α-環己基扁桃酸過程中,在 C18柱上用含β-環糊精的手性流動相成功地進行了拆分。避免了使用價格昂貴的手性柱。最佳拆分條件為:V[c(KH2PO4)= 0.075mol/L 水溶液]: V(乙醇):V(乙腈)=65:20:15,β-CD 濃度為 8.5~9.5mmol/L。檢測波長為 220nm,流速為 1ml/min。停留時間為 7~10 分鐘,比文獻記載的時間縮短了近十倍。
在拆分劑制備過程中,采用甲醇對 L-酪氨酸進行酯化來制得 L-酪氨酸甲酯 I摘要鹽酸鹽,選用 SOCl2為酯化反應催化劑能與水反應,使反應平衡不斷向生成酯的方向移動,轉化率和選擇性均達到 99%以上,取得較好的效果。酯化反應回流時間最佳為 2 小時。將母液直接套用,使總收率接近 100%,適應了工業生產
L-酪氨酸甲酯鹽酸鹽用堿中和得到 L-酪氨酸。以 SOCl2為催化劑用甲醇對 L-苯甘氨酸進行酯化得到 L-苯甘氨酸鹽酸鹽。
在采用形成非對映異構體方法進行拆分過程中,經過對拆分劑進行比較選用了 L-酪氨酸甲酯為拆分劑進行拆分。采取在低溫下加料,等反應完畢后再升溫到回流并冷卻結晶的方式,減少了副產物的生成。
拆分最佳條件為:冷卻結晶溫度為 0℃,乙腈與水質量比為 10:1,α-環己基扁桃酸與 L-酪氨酸甲酯摩爾比為 1:0.75,結晶時間為 4 小時。得到 S-α-環己基扁桃酸收率為 83.2%(以產物為基準計算),與文獻中 60%相比,大大提高。光學純度 98%以上。
在以硫酸為催化劑,乙醇與水比例 2:3,S-或 R-α-環己基扁桃酸與 H2SO4摩爾比為 1:214 情況下 16 小時就完成了消旋化。