1  合成方法

    乙醛酸的合成基本分為2大類，化學合成和電化學合成，其中實現工業化生產的為化學合成中的乙二醛硝酸氧化法、順酐臭氧氧化法和電化學合成中的草酸電解還原法。

    1.1  化學合成法

    1.1.1  乙二醛硝酸氧化法

    乙二醛硝酸氧化法反應條件溫和，工藝簡單成熟，設備投資少，為目前國內外大部分廠家所采用，但是該法廢酸分離困難，產物純度低，質量較差。硝酸腐蝕設備，濃度高時易出現暴沸，未反應完的硝酸使乙醛酸緩慢氧化分解，反應生成的一氧化氮氣體污染環境，未轉化的乙二醛干擾乙醛酸的縮合反應，限制了其應用范圍。

    河北宏源化工有限公司的王銀華等針對上述不足對工藝條件進行了改進，開發出獨特的復合催化劑A，提高了乙二醛氧化反應的選擇性和乙醛酸的收率。同時將原有的低壓氧化改為常壓空氣和硝酸聯合氧化，這樣既解決了操作的安全性問題，又降低了氧化氮的污染。過程為：向25%-30%乙二醛水溶液中加入催化劑A，通入空氣，40-60℃條件下，慢慢滴加硝酸，控制乙二醛轉化率98%以上，將反應液蒸發、冷卻至0℃、結晶、離心分離副產品草酸，即得40%乙醛酸水溶液。

    乙二醛硝酸氧化法雖然只有一步氧化反應過程，但對氧化工藝條件和過程控制要求很高，催化劑的選擇至關重要。天津職業大學生物與環境工程學院的李建生和天津化工研究設計院精細化工研究所的宋海燕采用不同的催化劑、通過硝酸氧化乙二醛生產乙醛酸，探討了催化劑作用機理，并研究了各種催化劑對乙醛酸產率的影響。情況如下：

    (1)亞硝酸鈉作催化劑

    目前工業生產乙醛酸工藝中一般采用亞硝酸鈉作催化劑，催化劑用量為反應液重量的0.1%-0.2%。在實驗室裝置上用亞硝酸鈉作催化劑進行對照實驗，乙醛酸產率73.9%。

    亞硝酸鈉的作用是與反應液中硝酸反應產生亞硝酸(HNO₂)，真正的催化劑是HNO₂。實驗中如果不加入任何催化劑，硝酸氧化乙二醛的氧化反應在40-45℃不能引發。通入空氣、高溫和提高反應液中硝酸濃度等手段雖然能使氧化反應隨機引發，但隨機引發的氧化反應處于難以控制狀態，常導致跑料，反應產物中乙醛酸含量很低，主要生成草酸和二氧化碳。

    對于硝酸氧化乙二醛生產乙醛酸反應，亞硝酸起至關重要的作用。HNO₂作為氧原子的給予體，自身被還原為NO，在溶液中NO又被硝酸或氧氣氧化再生生成HNO₂。

    (2)無機酸作輔助催化劑

    無機酸溶液中NO溶解度增加，有助于HNO₂生成和濃度提高，理論上可作為輔助催化劑加快硝酸氧化反應速度和提高產率。分別用鹽酸、硝酸和硫酸等對硝酸氧化乙二醛生產乙醛酸過程進行實驗研究。

    實驗結果證明，在硝酸氧化乙二醛生產乙醛酸過程中，用無機酸作輔助催化劑能夠提高乙醛酸產率7.3%-10.7%，其作用強度順序為HCl>HNO₃>H₂SO₄。氧化反應完成后可以用電滲析方法分離除去多余的無機酸輔助催化劑，該方法具有工業化應用價值。對于對羥基苯海因等產品生產，多余的無機酸輔助催化劑不必分離可以直接進行后續反應。

    無機酸作輔助催化劑能夠提高乙醛酸產率，是因為氧化反應產生的NO在無機酸中溶解度較大。NO在溶液中既可以被氧氣氧化產生HNO₂，又可以被硝酸氧化產生HN02，從而提高了溶液中HNO₂濃度，加快了主反應速度，副反應相對減弱。

    在HCl溶液中HNO₂轉化為溶解度更高的NOCl分子作為氧原子的給予體，所以其作用強度最大。在H₂SO₄溶液中HNO₂濃度最低，所以其作用強度最小。

    (3)固體酸作輔助催化劑

    固體酸能夠催化空氣氧化NO生成HNO₂，從理論上推測，可用作輔助催化劑來提高氧化選擇性。分別用五氧化二釩(V₂O₅)和二氧化鈰(CeO₂)等固體酸對硝酸氧化乙二醛生產乙醛酸過程進行研究。

    實驗結果證明，在硝酸氧化乙二醛生產乙醛酸過程中，五氧化二釩可提高乙醛酸產率5.3%，由于其易溶于反應液，分離回收比較麻煩。二氧化鈰可提高乙醛酸產率6.3%，由于其不溶于反應液，反應完成后可過濾分離，適合工業化應用。

    固體酸作輔助催化劑可以大大提高氧化選擇性，認為可能的反應機理是它催化氣相和液相中NO與硝酸和氧氣反應生成HNO₂，從而提高了反應液中亞硝酸HNO₂濃度，加快了主反應速度。

    (4)NO絡合金屬鹽作催化劑

    一些金屬鹽具有絡合NO的作用，能夠增大NO在溶液中的溶解度并有利于HNO₂生成，從理論上推測，可用作輔助催化劑從而提高氧化選擇性。分別用硫酸亞鐵(Fe(SO₄)₂)，硝酸銅(Cu(NO₃)₂)和硝酸鎂(Mg(NO₃)₂)等金屬鹽作為輔助催化劑對硝酸氧化乙二醛生產乙醛酸過程進行研究。

    實驗結果證明，對硝酸氧化乙二醛生產乙醛酸過程用金屬鹽作輔助催化劑，能夠提高氧化選擇性1.3%-4.3%，其作用強度順序為Cu(NO₃)₂>Fe(SO₄)₂>Mg(NO₃)₂。

    金屬鹽作輔助催化劑能夠提高選擇性的可能機理是：它們能夠與NO絡，合形成不穩定金屬鹽，從而一定程度上增加了NO在溶液中的溶解度，有利于生成較高濃度HNO₂氧給予體。作用強度順序是由絡合物穩定性決定的，銅離子形成絡合物穩定性最強，鎂離子形成絡合物穩定性最弱。由于氧化反應后期生成大量草酸，金屬離子轉化為草酸鹽沉淀出來，絡合物被破壞，乙醛酸產率提高幅度不大，有待進一步研究改進。

    (5)結論

    綜合結果顯示，用亞硝酸鈉作催化劑時乙醛酸產率為73.9%；無機酸輔助催化劑能夠大大提高NO溶解度，從而提高了溶液中HNO₂濃度，鹽酸存在下乙醛酸產率為84.6%；固體酸輔助催化劑能夠加快NO氧化，提高HNO₂濃度，二氧化鈰存在下乙醛酸產率達80.2%；絡合金屬鹽作輔助催化劑能夠一定程度上增加了NO在溶液中的溶解度，有利于生成較高濃度HNO₂，硝酸銅存在下乙醛酸產率為78.2%。

    1.1.2  臭氧氧化法

    (1)順酐臭氧氧化法

    順酐臭氧氧化法是將順丁烯二酸酐溶于甲醇或甲酸中，通入氧氣稀釋臭氧，在10℃以下進行臭氧氧化反應。用催化加氫或鋅粉還原的方法來分解臭氧化物，分離加氫催化劑或鋅渣，水解，蒸出過量溶劑，得到乙醛酸成品。奧地利Linz公司于20世紀90年代建成萬t級順酐臭氧氧化法生產乙醛酸裝置，該法收率在90%以上；副產物為二氧化碳和少量的草酸。

    (2)馬來酸水溶液直接臭氧氧化法

    順丁稀二酸酐遇水易潮解生成馬來酸。1903年Harries首次用馬來酸水溶液直接通臭氧氧化合成了乙醛酸，在該反應中馬來酸的利用率只有50%。Harries沒有測定反應中被吸收的臭氧量，無法計算反應是否進行完全，所以產率很低，而且產品只能以苯腙的形式得到。1966年，Black等將質量分數約為40%的馬來酸水溶液在15-25℃下通人體積分數為4%的O₃/O₂進行臭氧化至反應完全，然后在50℃下減壓蒸餾除去反應生成的甲酸和大部分溶劑水，然后將殘液在20℃下進行結晶，得到乙醛酸的-水合物。通過測定醛含量并進行元素分析，得知乙醛酸產率接近50%(以1 mol馬來酸理論上生成2 mol乙醛酸計算)，產品純度在97%以上。

    該路線產品質量好，收率高達93%，馬來酸的轉化率100%，但反應條件太苛刻，需要-40～-45℃的低溫和高壓反應釜，副產物甲酸腐蝕設備，投資過大，電消耗高，另外臭氧的發生和處理問題不便。

    (3)有機溶劑中臭氧氧化-試劑還原法

    1964年，Thompson等將馬來酸丁酯在-40℃下臭氧化后，在低溫下用次磷酸酯快速還原，得到乙醛酸丁酯，產率為78%。1966年，Pappas等以甲醇為溶劑，在-50℃下將馬采酸臭氧化，再在2℃下用二甲硫醚還原，乙醛酸的收率為91%(由2，4-二硝基苯肼測定)。此外他們還嘗試以馬來酸二乙酯和馬來酸二甲酯為原料，得到相應的乙醛酸酯，水解后得到乙醛酸，但產率無明顯提高。由于二甲硫醚和亞磷酸酯都是昂貴的還原劑，并且都與乙醛酸分離困難，因此無法用于大規模生產。隨后，Pryde和醇-乙酸乙酯混和溶劑(體積比為1：4)，并加入少量的吡啶，后者用等量的脂肪醇與脂肪酸的混合溶劑，使乙醛酸的產率得到進一步提高。但是，產物分離和溶劑回收仍然十分困難。

    1972年，Callghan等將馬來酸和丙酮或乙酸乙酯配成溶液，在5℃左右通入4%的O₃/O₂進行臭氧化至反應完全，通O₂洗去過量的O₃然后保持溫度在30℃以下，通SO₂將過氧化物還原。反應完全后加入定量的CaO，將生成的CaSO₄沉淀分離，然后加入少量水，在50℃以下減壓蒸餾除去溶劑，得到乙醛酸-水合晶體，產率高達95%以上。此方法簡單實用，但SO₂和SO₃對設備腐蝕嚴重，而且會造成環境污染。

    文獻報道了產率與臭氧化溫度的關系：降低臭氧化反應的溫度，產率有所提高，但用試劑還原法，只要保持溫度在-10-5℃就可以滿足生產要求。

    (4)臭氧氧化-催化加氫法

    1972年，Callighan等首次采用臭氧氧化-催化加氫法合成乙醛酸，他們以甲醇為溶劑，在-50℃下將馬來酸用臭氧氧化后，用氮氣吹出殘余的臭氧，然后保持溫度在15℃以下，用5%(質量分數，下同)的Pd/Al₂O₃作催化劑，在常壓下對臭氧化產物催化加氫，過濾分離出催化劑，減壓蒸餾得到乙醛酸的半縮醛，產率高達95%。將半縮醛水解后蒸餾出甲醇，即得到乙醛酸的水溶液。該工藝中，產率對催化劑用量的依賴性很強，1 mol馬來酸需要0.5 g催化劑，若減少催化劑的用量，則產率會迅速降低，而工藝中并沒有提出催化劑的回收利用方法。

    1988年，Arashiba等對此工藝進行了改進，主要是在催化加氫過程中加入一些抗氧化劑，從而較大地提高了反應的選擇性和產率。這些抗氧化劑包括一些苯醌類、酚類和芳胺類化合物及一些有機硫和有機膦化合物。

    1991年，Alexander等對工藝進行了進一步改進，以陽離子交換樹脂作催化劑，先將馬來酸酐用乙醇、正丁醇或正癸醇等酯化，然后在過量甲醇存在的條件下臭氧化，接著用氮氣吹出殘余的臭氧后，加入PL或Pd/C催化劑進行催化氫化還原，以高產率得到乙醛酸酯的半縮醛，然后水解蒸餾即得乙醛酸溶液。由于先將馬來酸酯化，使得臭氧化溫度提高到0-4℃，還原溫度提高到30-40℃，催化劑的壽命得到延長，操作條件得到較大的改善，而產率仍然維持在95%以上。奧地利Linz公司采用的就是該工藝。

    (5)臭氧氧化法合成乙醛酸存在的問題

    ①反應溫度的控制。在臭氧氧化這一步中要求苛刻的低溫，這將給生產帶來困難。若先將馬來酸用中長鏈伯醇酯化，可以使反應溫度提高到0℃以上，但又會給后處理增加麻煩。

    ②溶劑的選擇。所選擇的溶劑不僅要能夠穩定臭氧化中間產物，還要在催化還原過程中不會對催化劑有毒害作用。同時，由于乙醛酸容易分解，因此溶劑要能夠在后處理中有效地分離出來。

    ③還原劑的選擇。選擇一種好的還原劑是整個實驗的關鍵所在，綜合比較，催化加氫還原劑是較好的選擇，因為氫氣廉價易得，不會污染產品，使后處理簡單。但該類催化劑昂貴，容易中毒，因此，有必要進一步開發新的催化劑和助劑，提高其抗毒性和選擇性。

    (1)氧氣氧化乙二醛

    該法簡便快速，是合成乙醛酸的新型工藝路線，與國內外較多采用的硝酸法比較，氧氣具有簡便快速、選擇性高、產率質量高、后處理容易、成本降低、無明顯污染、反應條件溫和、能耗低、反應平穩、產品質量優良等優點。該反應為氣-液兩相反應，可用低壓氧氣來控制乙二醛的氧化程度，提高乙醛酸的產率。無機酸不需要分離可用于尿囊素合成，是值得推廣應用的良好新方法。

    (2)雙氧水氧化乙二醛

    該法解決了硝酸和氯化氧化法的難控制、腐蝕重、高污染等問題，目前需解決的關鍵問題是催化劑，催化劑最佳用量竟達乙二醛的50%，不利于過程的工業化。

    (3)氯氣氧化乙二醛

    該反應的選擇性和轉化率都較高，一般選擇性至少為80%，轉化率至少為90%，但每生成1 mol的乙醛酸就有2 mol化學計量的氯化氫生成，副產物氯化氫會影響反應速度，隨著溶液中氯化氫量的增加，反應速度會急劇下降。而產品中鹽酸的含量高，具有設備腐蝕性，又因為屬于氣-液反應，反應需要壓力容器，反應時間過長。

    (4)乙醇酸酶催化氧化

    美國DuPont公司開發的該工藝是在乙醇酸氧化酶、雙氧水酶、黃素單核苷催化劑和乙二胺存在下，515℃時，10%乙醇酸溶液與空氣或1.5MPa的純氧氣反應生產乙醛酸。該工藝簡單，產物分離方便、無污染、產品純度高、收率高、質量好，但需要高壓設備，2L溶液的反應時間長達77h，此法是近年來研究最活躍的合成方法之一，不足之處是反應時間太長。

    (5)二氯乙酸鹽

    該反應條件溫和，容易控制，當有機酸用量是二氯乙酸鹽的2倍時，收率可達到90%。缺點：由于原料經常是一鹵代物和二鹵代物的混合物，且不易精制，嚴重影響了產品的收率和質量，且反應生成鹵代酸，分離和提純有困難。但此法產品收率高，工藝路線復雜，反應時間長，操作工序多，生產成本高，產品質量不能保證。

    (6)次氯酸鈉氧化

    將84%NaClO溶液添加到含，7.5%乙二醛和9.5%鹽酸的混合液中，反應3h，乙二醛轉化率70%，乙醛酸的選擇性為44%。該法反應液體積大，廢水處理量大，次氯酸鈉不穩定，產品收率太低，而且產品中存在的鹽影響產品質量。

    (7)金屬催化空氣氧化

    日、德、法3國近幾年研究了由金屬作催化劑，空氣氧化制取乙醛酸的工藝。日本三井東亞化學公司以Pt作主催化劑，在1%乙二醛溶液中，轉化率95.4%，選擇性82.1%。日本合成化學工業公司以Pt、Pd或其化合物為催化劑(含量2%-5%)，空氣氧化5%乙二醛溶液，乙二醛轉化率80%，乙醛酸選擇性65%，草酸選擇性17%。法國Hoechst公司在稍高于室溫的條件下，用Pt/C催化劑，轉化率85.5%，產率為70%。德國Degussa公司用2.5% Pt、5% Mo和C作復合催化劑，轉化率90%，選擇性達68%。

    乙二醛金屬催化空氣氧化法反應條件溫和，工藝流程短，操作容易，無污染，但需要昂貴的催化劑。通過選擇適當的主、助催化劑、載體和反應條件等，進一步提高反應的轉化率和選擇性，此法值得進一步研究。

    (8)丙烯酸裂解氧化

    日本開發的丙烯酸裂解氧化法工藝是將H₂O₂溶液滴加到丙烯酸、CH₃CN和鉻取代的硅酸鹽混合物中，在40℃下攪拌8h。丙烯酸轉化率98%，乙醛酸時選擇性達49%，催化劑為Ag等。該反應條件溫和，產品質量較高。

    1.2  電化學合成法

    1.2.1  草酸電解還原法

    此法通常在電解槽中進行，即在直流電的作用下，陰極室中草酸的飽和溶液電解還原生成乙醛酸和水。當乙醛酸的質量分數達到4%以上時出料，經過蒸發、濃縮、冷凍、過濾提濃后得到質量分數為20%-50%L醛酸產品。

    草酸電解還原法因具有工藝簡單、原料廉價、符合有機電化學綠色化工發展趨勢等優點，國內外對此研究很多。

    浙江大學聯合化學反應工程研究所的王碩、吳素芳。研究了連續草酸電解還原制備乙醛酸的過程和工，藝。采用一膜兩室電解面積為10cm×10cm的離子膜電解槽進行連續電解實驗，比較了電極材料、陽離子交換膜材料、研究了電解液流量對電流效率的影響以及電流密度、電解溫度和電解時間對電解過程的影響。結果表明：(1)實驗研究了極板材料對電解的影響，分別比較了以鉛板、不銹鋼板為陰極板，以鉛板和鉭銥電極為陽極的電流效率和收率，認為以鉭銥為陽極板、鉛為陰極板時具有較好的效果。(2)實驗比較了不同的離子交換膜對電解的影響，認為含氟磺酸陽離子交換膜NF-1的電解效果優于聚偏氟乙烯均相膜HF-101。(3)在優選的極板和離子交換膜上，研究了流量、電流密度、電解時間對電解的影響，發現由于反應物和產物在陰極表面吸附和表面主副反應的競爭趨勢，流量在電解過程中存在一個最優值，同時得到最佳的電解條件為：電流密度1000A·m^-2，電解溫度25℃，電解時間4.5h，流速2L·min^-1。

    以往的由于在電解過程中其電解程度受到電解液濃度的影響生成的乙醛酸的濃度不高，都在8%以下，石家莊學院化工學院的劉土松研究了在常溫下用SPE電極將草酸電解成乙醛酸的電解反應，并進行了SPE電極的制備和重復利用性的研究。通過實驗可得到：利用SPE電極電解可達到較高的產率，再通過加熱冷卻結晶可使純度更高，對普通電極存在的問題得到了較好的解決，并且SPE電極是陽極電解出的H+直接和草酸結合不和電解液作用大量節省了電能，故利用SPE電極對草酸電解成乙醛酸的研究具有工業應用價值。

    1.2.2  乙二醛陽極氧化法

    乙二醛電氧化法具有電解合成的優點，用電代替氧化還原劑，減少了污染，降低了能源和原材料的消耗。但乙二醛易進一步氧化成草酸和二氧化碳，收率低，未反應的乙二醛處理困難，嚴重影響下游產品的質量，且乙二醛作為原料價格昂貴，一般與陰極電化學還原草酸結合，形成雙極室配對電解。對比草酸電解還原法和乙二醛硝酸氧化法在經濟性等方面的優缺點，認為草酸電解還原法原料價廉，無污染，但只適合小規模生產。

    1.2.3  可溶性陽極的無隔膜草酸電解還原法

    以金屬鋅和鋁為可溶性陽極的無隔膜草酸電解還原法，在陽極生成乙醛酸的同時，陽極溶解生成草酸鋅。

    該工藝的缺點是副產品草酸鋅產量過大；原料利用率低，草酸用量大，每生產1t乙醛酸(40%水溶液)，會副產1.4t草酸鋅，后者在工業上用途不大，所以應加以轉化利用，使乙醛酸的生產成本降低。

    1.2.4  不溶性陽極的無隔膜草酸電解還原法

    不溶性陽極的無隔膜草酸電解還原法，在陰極生成乙醛酸的同時，陽極上主要放出氧氣，有部分草酸分解。

    電流效率70%，乙醛酸化學產率80%，電耗降低25%，生產工藝和設備大大簡化，但控制陽極副反應草酸的分解仍是主要問題，難以適應大規模生產要求。

    1.2.5  固定床電解槽和變電流電解乙二醛

    固定床電解槽和變電流電解乙二醛法電流效率低、電流密度小(即電解槽生產能力小)，到目前為止，還未見有將固定床電解槽和變電流電解方式同時應用到乙二醛電解氧化制備乙醛酸工藝中的報道。

    電化學合成乙醛酸被認為是最有前途和競爭力的乙醛酸生產工藝路線，倍受國內外研究者的關注。特別是在配對電解合成乙醛酸和無隔膜電解草酸合成乙醛酸技術的研究以及催化劑電極的開發仍在不斷進行和深入。

    1.3  合成方法的比較

    乙二醛硝酸氧化法、順酐臭氧氧化法和草酸電解還原法是實現工業化的3種方法，對這3種方法的比較見表1。

    表1  乙醛酸工業生產方法的比較

    2  在醫藥中的應用

    2.1  扁桃酸

    扁桃酸是由苯與乙醛酸在催化劑作用下縮合得到的一種醫藥中間體，可分為R型和S型兩種結構。用于合成血管擴張藥環扁桃酸酯、眼科藥物羥芐唑、中樞神經興奮藥匹莫林及苯并二呋喃酮染料等。同時扁桃酸可合成苯乙酮酸，它是醫藥胃長寧及目前具有相當市場的高效安全除草劑苯嗪草酮的原料。此外還可用于生產治療中風后遺癥的扁桃酸三甲基環己酯和尿路殺菌劑扁桃酸烏洛托品，均為成熟技術，需求穩定。

    2.2  對羥基苯乙酸

    對羥基苯乙酸近年來發展迅速，其合成主要采用苯酚-乙醛酸路線，此法工藝簡單，污染少，成本低，是目前主要的工業生產方法。對羥基苯乙酸用途很廣，主要用于合成抗高血壓藥阿替洛爾的中間體、保健藥品大豆異黃酮(大豆甙元、葛根素等)、新型抗抑郁藥文拉法新的中間體、皮膚病藥物丁苯羥酸、對羥基苯乙醇等。阿替洛爾是目前世界上最暢銷的抗高血壓藥，國內外需求量增長迅速。目前我國對羥基苯乙酸的生產能力為80-100t/a；其衍生物生產能力為30-50t/a。由于國內對對羥基苯乙酸及其衍生物的需求較少，因此大多用于出口。有條件的單位可以在現有技術基礎上，進一步改進生產技術，擴大生產規模，以降低成本，增加出口量，將會明顯增加企業經濟效益。

    2.3  D-對羥基苯甘氨酸

    D-對羥基苯甘氨酸是由乙醛酸、苯酚和尿素在酸催化下反應得到的一種重要的醫藥中間體，廣泛應用于β-內酰胺類抗生素生產，如半合成青霉素、頭孢菌素類藥物的重要側鏈化合物。用其生產的主要藥品有阿莫西林、頭孢克羅、頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢哌酮等抗生素，也用于感光領域和用作鐵、磷、硅等的分析試劑。由于發展前景良好，許多企業投資建設D-對羥基苯甘氨酸的生產裝置。目前國內需求量為2500t/a，發展前景廣闊。

    2.4  泛解酸內酯

    乙醛酸可用于合成泛解酸內酯，進尸步與β-丙氨酸鈣可合成泛酸鈣系列產品，產品俗名維生素B5，常用于飼料添加劑、醫藥、保健品營養強化劑等，是輔酶A的組成部分。此外泛解酸內酯也可用于合成泛醇。泛醇又名維生素原B5，它主要用于醫藥、化妝品及液體制劑的添加劑。目前國內在這方面用途尚未開發。

    2.5  用于生產尿囊素