燈盞花素
【背景及概況】
燈盞花，又名燈盞細辛，系菊科植物短葶飛蓬Erigeron breviscapus (Vant.)Hand-Mazz的干燥全草。性寒，味苦、微辛，具有散寒解表、祛風除濕、活絡止痛之功效。臨床主要用于治療腦血栓形成、腦栓塞等腦血管意外所致完全性及不全性癱瘓。其主要有效成分為燈盞花素（breviscapine，Bre），以燈盞乙素(scutellain)-4′,5,6-三羥基黃酮-7-葡萄糖醛酸苷為主（占95%以上），還包括少量燈盞花甲素（芹菜素-7-O-葡萄糖醛酸苷）。
燈盞花素具有廣泛、確切的藥理活性，如抗組織缺血再灌注的損傷、抗血栓、增加血流量、改善微循環、擴張血管、降低血黏度、調節血脂、抗氧化等藥理作用。大量研究表明，其保護缺血再灌注腦組織的可能機制為保護神經元與防治細胞毒性、調節血管內皮功能、緩解腦血管痙攣、改善微循環，降低血脂、調節免疫及減輕炎性反應、抗自由基損傷、抑制血小板凝集等作用。燈盞花素對肝、腎、肺損傷具有一定保護作用。燈盞花素可通過清除自由基減輕四氯化碳對大鼠肝臟的炎癥反應，減輕轉氨酶代謝異常及蛋白代謝的異常程度，對硒所致肝臟毒性的拮抗作用也與其清除自由基的作用有關。自 20 世紀 70 代末首次分離得到以來已被制成各種劑型，廣泛用于心、腦、肺、肝臟、腎等器官的組織缺血、栓塞、供血不足等相關疾病的治療，取得了較好的臨床療效。
【結構】
燈盞乙素又名燈盞花乙素、野黃芩苷、印黃芩苷、黃芩素苷。分子式C21H18O12，相對分子質量462.35，結構如下：
【理化性質】
本品是由植物燈盞花Erigercn breviscapus (Vant)Hane-Mazz經加工分離制成的針、片劑。主要成分有燈盞花乙素、甲素及少量黃酮。燈盞花素在生理鹽水、蒸餾水、pH7.0磷酸鹽緩沖液（PBS）、pH 7.5 PBS、Ringer'S液、甲醇及乙醇中的平衡溶解度分別為20.68±1.12、79.35±0.68、7 954.62±34.90、18708.17±253.05、3670.40±27.64、210.71±0.74、184.34±1.47mg/L；燈盞花素在pH 3.0、4.0、5.0、6.5、7.0下的Papp分別為5.362、0.542、0.371、0.328、0.143，燈盞花素的Papp隨著pH增大而減小；燈盞花素在Ringer'S液中的穩定性差；溫度、pH升高，其穩定性均顯著降低；EDTA-2Na能顯著提高燈盞花素溶液的穩定性。因此，燈盞花素在水性介質中的平衡溶解度隨著pH增大而增大，但是pH增大，燈盞花素水溶液的穩定性顯著降低，EDTA-2Na可以作為燈盞花素溶液劑的抗氧劑。
【藥效學】
擴張腦血管，增加腦血流量，降低腦血管阻力，改善微循環，提高血-腦脊液屏障通透性；減慢心率，降低心肌收縮力，降低外周血管阻力，減少心肌耗氧量；促進側支循環的建立；降低血液黏度與血小板聚集；降低血栓烷B2，提高6-酮-PGF1α水平；也有抗自由基、減輕缺氧心肌細胞膜損傷程度的作用。
【藥動學】[4]
本品肌注和口服吸收分布相同，以肝、腎、膽中較多，在脂肪中分布較少。小鼠灌胃24h內，在尿中排泄為口服量的16.1%，略低于針劑組，在糞中排泄為30.1%，由于灌胃的關系，排出總量則略高于針劑組。
【規格】[4]
片劑：20mg；注射液：20ml∶5mg；顆粒劑：45mg
【用法用量】[4]
肌肉注射：每次5mg，每日早晚各 1次，以10d為1療程，一般4個療程為宜；
靜脈滴注： 每次10～15mg每日1次，加入5%～10%葡萄糖注射液500ml，每療程為10d，以用2個療程為宜；
口服：每次40mg，每日3次。
【適應癥】[5]
臨床用于冠心病心絞痛伴高黏血癥：效果顯著，既可緩解心絞痛發作，減少發作次數與程度，又可降低血液黏滯度及血小板聚集率，也可改善心電圖的缺血表現；缺血性腦血管疾病：對腦梗死、腦栓塞、腦出血后遺癥有較好療效，對頭暈、肢體麻木也有一定緩解作用。目前本品可作為心腦血管疾病的主要用藥之一。
【臨床應用】[2]
燈盞花素廣泛應用于包括急性腦梗塞、腦梗塞后遺癥及椎-基底動脈供血不足在內的缺血性腦血管疾病的治療；還用于腦動脈硬化和血管性癡呆的治療，減輕創傷性顱腦損傷后的繼發性腦損傷，改善預后。最近研究表明，燈盞花素對一氧化碳中毒遲發性腦病也有較好的治療效果。燈盞花素也用于冠心病心絞痛以及急性心肌梗死、心力衰竭及高血壓的治療。燈盞花素可使腎上腺素誘發的大鼠心律失常發生延遲、嚴重程度減輕、死亡率降低，提示燈盞花素可能還具有拮抗心律失常的作用，但尚無臨床應用經驗，還需進一步研究。
燈盞花素還廣泛應用于臨床治療其他疾病，包括治療一些糖尿病并發癥、慢性腎臟疾病、低氧性肺動脈高壓、慢性肺源性心臟病、青光眼、類風濕性關節炎及肝功能損害等。近來有人將燈盞花素用于治療消化性潰瘍和結節性硬紅斑，但確切療效及其機理還有待進一步確證。此外，多項動物實驗表明燈盞花具有加速正畸牙移動的效果，并且離子導入比局部注射給藥效果更明顯，炎癥反應也更少，為燈盞花素的臨床新應用提供了實驗依據。
【不良反應】[4]
個別患者用藥后有皮疹，乏力、口干等反應，但經對癥處理后均可消失，不影響繼續治療。
【注意事項】[4]
不宜用于腦出血急性期或有出血傾向的病人。注意密閉保存。
【藥物相互作用】[5]
與降血黏度藥合用，如地奧心血康、藻酸雙酯鈉，有協同作用。
【制劑研究】[6]
燈盞花素水溶性和脂溶性均不佳，pH 4.2的PBS中logP為- 2. 56，Beagle犬口服絕對生物利用度僅0.40±0.19%，而家犬靜注消除半衰期短，為52±29min。其理化性質和藥動學限制了其臨床應用，因此選擇合適的制劑對提高燈盞花素在水中的溶解度、增加其穩定性及提高生物利用度具有重要意義。目前上市的有普通片劑、顆粒劑、注射劑、注射粉針劑等。普通片劑和顆粒劑口服生物利用度極低，而普通注射液和粉針劑注射給藥半衰期短，體內消除迅速，病人順應性差，使用不方便。正在研發的燈盞花素新制劑有脂質體注射劑、微囊、舌下片、口腔崩解片、自乳化軟膠囊等速釋制劑，緩釋片、緩釋包衣微球、滲透泵控釋片等緩控釋制劑以及磷脂復合物、包合物、滴丸等。
研究表明，以2-羥丙基-β-環糊精為包合材料，采用冷凍干燥法制備燈盞花素包合物凍干粉針，并對其安全性進行了初步考查，發現羥丙基β-環糊精能夠顯著提高燈盞花素的溶解度，且制備的凍干粉針無溶血性和血管刺激性。燈盞花素制成納米粒后明顯增加了藥物在動物體內的半衰期，延長了藥物在體內的循環時間，且不同粒徑的納米粒對藥動學有一定的影響。近來針對促滲劑和有機胺類對燈盞乙素透皮率的影響進行了離體研究，發現氮酮和N-甲基- 2-吡咯烷酮可增加燈盞乙素在供體相中的溶解度，而薄荷油和油酸有相反的作用；燈盞乙素溶液氣管噴霧給藥的生物利用度顯著高于口服給藥，加入黏膜附著劑制成微粒后效果更佳。
【制備】[2]
1. 燈盞花素的提取分離
燈盞花素的傳統提取方法主要有水提法、醇提法和超聲波提取法，此外還有超臨界CO2法。但在這些方法中，除水提法外，其他都未報道燈盞乙素的純化方法，僅以提取液中燈盞乙素含量為工藝優化指標。從燈盞細辛粗提物中分離燈盞乙素的常規方法是固-液萃取或液-液萃取后再用聚酰胺色譜或凝膠色譜進行分離。但傳統方法溶劑利用率不高，損耗較大。高速逆流色譜雖然可得到高純度的燈盞乙素，但費用較高,不適于大規模生產。近來考查了不同類型大孔吸附樹脂對燈盞乙素的吸附和解吸附能力，發現HPD-800大孔吸附樹脂在25℃時具有最佳性能，成功地建立了一套大孔吸附樹脂提純燈盞乙素的方法。
2. 燈盞乙素的化學合成
方法1：崔以2-羥基- 4, 5, 6-三甲氧基苯乙酮為起始原料合成5, 6,7, 4'-四乙酰氧基黃芩素，四步總收率為45%，有較大的實用價值,易于實現工業化規模生產，反應方程式如下：
方法2：分別合成5,6,7, 4'-四乙酰氧基黃芩素和溴代乙酰糖后，再經過一系列反應合成目標產物，具體如下：
【參考文獻】
[1] 張紅祥, 楊和金, 包廣雷, 等. 燈盞花素主要藥效學研究進展[J]. 云南中醫中藥雜志, 2016, 37(2): 75-78.
[2] 楊麗梅, 顧軍, 林明建, 等. 燈盞花素的研究進展[J]. 天津藥學, 2010, 22(1): 56-60.
[3] 石森林, 徐蓮英, 毛展凱, 等. 燈盞花素的理化性質及其穩定性影響因素研究[J]. 中國中藥雜志, 2009, 34(7): 843-847.
[4] 劉賀之,龍卿,宋殿坤 主編.實用處方及非處方藥物大全.北京：軍事醫學科學出版社
[5] 徐元貞 主編.新全實用藥物手冊.鄭州：河南科學技術出版社.2005.第525頁.
[6] 田利華, 趙離鐘, 顧佳, 等. 燈盞花素上市品種概況以及新劑型研究進展[J]. 中國中藥雜志, 2014, 39(19): 3719-3722.