西地那非治療胎兒生長受限的應用進展
美國婦產科醫師學會（American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）將胎兒生長受限（fetal growth restriction，FGR）定義為胎兒預估體重低于同孕齡體重第10百分位數。FGR的發病率為5%~10%[1-2]。FGR新生兒病死率高，存活新生兒并發其他疾病的風險增高，同時可能存在遠期健康損害，如神經功能和認知功能發育異常，以及成年期心血管和內分泌相關疾病等[3]。
FGR發病機制復雜，約40%患者的病因尚不明確。FGR的高危因素主要分為以下3類，即母體因素、胎兒因素和胎盤臍帶因素[3]。盡管病因不同，但絕大多數FGR的結局是子宮-胎盤血流灌注不足和胎兒營養缺乏[1]。因此，ACOG指出，大多數FGR與胎盤功能不足相關[1]。傳統的改善胎盤循環及補充營養的方法包括靜脈營養、β-腎上腺素受體激動劑、硫酸鎂、丹參、低分子肝素及阿司匹林等，但治療效果欠佳[4]。正常的血管功能，以及充足的子宮-胎盤血流灌注，是使胎兒充分發揮生長潛能的必備條件。西地那非（商品名：萬艾可）是磷酸二酯酶-5（phosphodiesterase-5，PDE-5）選擇性抑制劑。該藥物能增加子宮血流，并增強雌激素誘導的血管舒張作用[5]，因此被認為可能成為治療FGR的新選擇。現對西地那非治療FGR的研究進展綜述如下。
一、西地那非治療FGR的作用機制
目前，西地那非在孕婦中的應用僅局限于少數母體適應證，如嚴重的肺動脈高壓和子癇前期[6-12]。同時，西地那非也可作為子宮-胎盤血流灌注不足及嚴重的早發型FGR的輔助治療[13-18]。作為PDE-5選擇性抑制劑，西地那非通過抑制PDE-5，升高細胞內第二信使環磷酸鳥苷（cyclic guanosine 3'，5'-monophosphate，cGMP）水平，增加使一氧化氮產量，促進血管平滑肌舒張[19-20]。對從FGR孕婦子宮肌層組織中分離出的小動脈研究發現，與正常孕婦相比，FGR孕婦子宮肌層小動脈收縮增加，而內皮細胞依賴的血管舒張降低[19]。西地那非通過改善血管內皮細胞功能，使FGR孕婦子宮肌層分離出的小動脈明顯舒張，并使其收縮量顯著減小[19]。
目前通過不同方法，可以在大鼠、小鼠、綿羊或兔等動物建立FGR模型[21]。有學者通過限制孕期營養供給，建立FGR動物模型，并應用西地那非皮下注射處理FGR組動物。結果發現，西地那非能增加FGR孕兔蛻膜中的血管數量及血管壁厚度，從而促進胎盤形成[22]。西地那非能增加FGR綿羊胎盤質量，并降低胎盤血流阻力[23]。此外，西地那非能通過增加妊娠綿羊的羊水及其胎羊血清中的氨基酸與多肽含量，從而增加胎羊體重，這種現象在FGR組及對照組綿羊中均存在[24]。敲除胎盤特異性胰島素樣生長因子-2基因后，孕鼠改變胎盤交換能力，導致FGR發生，但并不影響胎盤血流灌注。應用西地那非處理這類小鼠時發現，即使在沒有胎盤循環障礙的情況下，西地那非仍然能改善FGR，這可能與西地那非具有促進胎盤生長，以及改善胎盤物質交換等功能相關[25]。敲除兒茶酚胺位甲基轉移酶基因的孕鼠是另一種FGR動物模型。在應用西地那非處理這類動物模型時發現，西地那非能糾正該類FGR小鼠異常的代謝組學[26]，降低FGR小鼠臍血流阻力，并改善新生鼠生長狀況[27]。
將西地那非皮下注射于N-硝基-L-精氨酸甲酯（一氧化氮合酶抑制劑）誘導建立的子癇前期大鼠模型，結果發現，西地那非能改善子癇前期組大鼠血壓，降低胎鼠死亡率及孕鼠尿蛋白水平，并且能增加新生鼠及胎盤質量[28]。西地那非的這一作用可能是通過降低子癇前期大鼠血漿中的抗血管生成因子、可溶性fms樣酪氨酸激酶受體-1和可溶性內皮因子水平產生的[29]。然而，另有學者發現，N-硝基-L-精氨酸甲酯誘導的FGR大鼠口服西地那非并不能改善FGR，甚至降低了新生鼠體重[30]。出現這樣相互矛盾的結果，可能與2組給藥方式不同有關。因此應當認為，西地那非在治療子癇前期并發FGR方面的具體機制需要進一步研究。
二、西地那非治療FGR的臨床應用進展
有研究對1例31歲的不孕癥患者孕前使用西地那非，結果發現西地那非能增加其子宮內膜厚度。隨后該患者成功受孕，孕26周出現早發型FGR后，再次使用西地那非，其羊水指數及胎兒體重得到改善。結果該例患者足月剖宮產分娩1健康女嬰[31]。有一些病例報告觀察到，對FGR孕婦使用西地那非誘導血管舒張，可改善子宮-胎盤血流灌注，并且通過彩色多普勒超聲觀察到了相關指標的改善[16,32-33]。一項小規模的前瞻性研究發現，口服西地那非后，FGR單胎孕婦的子宮動脈血流阻力、臍動脈血流阻力和母體血壓均明顯降低，但未見胎兒大腦中動脈血流阻力減小[18]。一些小規模隨機對照臨床試驗發現，西地那非通過舒張血管，能顯著改善合并超聲血流異常的FGR孕婦的子宮-胎盤血流灌注，并與延長孕周、增加胎兒體重、減少新生兒重癥監護及改善妊娠結局相關[12,34]。
三、孕期使用西地那非的安全性
目前，關于孕婦使用西地那非的耐受性及不良反應的研究數據十分有限。現有研究表明，男性應用西地那非治療陰莖勃起功能障礙的耐受度較高，不良反應主要包括心血管事件風險增加、視覺障礙、頭痛、面部潮紅、鼻塞及消化不良[35-36]。綜合目前已發表的文獻發現，與使用西地那非的非孕婦相比，使用西地那非的孕婦不良反應較輕[13,15,37-38]。使用西地那非的孕婦與沒有使用西地那非的孕婦相比，上述不良反應的發生率差異沒有統計學意義[11-12,14,18]。因此，很難得出孕婦發生的不良反應與西地那非之間的關聯。
Samangaya等[11]通過隨機雙盲臨床試驗率先觀察到，西地那非在孕婦體內被迅速地代謝成效價較低的去甲基西地那非。超過130例動物體內試驗，以及體外毒理學、藥理學及毒物代謝動力學試驗研究表明，西地那非具有良好的安全性，并不增加致畸風險[39]。有學者對165例使用西地那非的孕婦進行研究，結果未發現胎兒先天畸形[37]。使用與未使用西地那非的孕婦相比，死產及新生兒死亡的發生率差異沒有統計學意義[37]。此外有研究發現，使用與未使用西地那非的孕婦產后出血的發生率相似[37,40]。盡管如此，孕婦使用西地那非仍然存在爭議[11]。因目前已發表的文獻數量較少，僅檢索到了一些病例報告[10,16-17]、病例分析[7-9]、小型隊列研究（樣本量為10例）[15]以及3個小型臨床對照試驗（樣本量分別為17、14和12例）[11,14,18]。目前尚缺乏西地那非對遠期神經系統發育影響的研究數據[37]。
四、總結和展望
目前臨床上應用多種方法防治FGR，但療效并不確切。西地那非作為血管舒張藥，正成為治療FGR的一個潛在選擇。西地那非主要通過舒張血管，降低子宮-胎盤血流阻力，促進胎盤形成及其物質交換功能，從而改善FGR。孕婦使用西地那非并未見嚴重不良反應。西地那非既不增加死產率及新生兒死亡率，也不增加胎兒發生先天性畸形的風險。鑒于目前研究數量有限，需要有更多的臨床隨機對照研究，明確孕婦使用西地那非的安全性，以及西地那非對FGR的治療作用。目前，由美國與加拿大聯合發起，英國、荷蘭、新西蘭和澳大利亞共同參與的一項關于西地那非改善FGR預后的大型多中心前瞻性研究正在進行[41]。該研究于2013年開始，并于2017年結束，預計在2019年完成相關數據分析工作，將于2020年發布成果[37]。期待屆時能獲得更多西地那非在治療FGR方面的應用價值信息。