羥丙基β-環糊精和母體環糊精
【背景及概況】
環糊精是由數個葡萄糖殘基以α-1,4糖普鍵連接而成的環式低聚糖，1891年發現。環糊精的環狀結構提供了一個疏水的內部空腔，而自由輕基位于環外側，使環糊精具有內疏水、外親水的特殊性質。環糊精的這種特殊性質，使其可以與很多親油性分子形成主客體復合物，近年來在制藥、化工、食品等領域有廣泛地研究及應用。比較常見的環糊精是分別由6、7和8個葡萄糖殘基組成的α-、β-和γ-環糊精：其中含有7個葡萄糖殘基的β-環糊精生產工藝簡單，成本較低，是目前工業上唯一能大量生產且應用較廣的環糊精產品。
羥丙基β-環糊精（HPCD），是β-環糊精的醚化衍生物。羥丙基的引入打開了β-環糊精分子內的氫鍵，形成無定形混合物，水溶性大大提高，并且經試驗證明具有更高的安全性，甚至可以用于靜脈注射。因此，被認為是很有潛力的母體環糊精替代品，美國食品藥品監督局已經批準其在制藥和食品中應用。羥丙基-β-環糊精呈無定形，極易溶于水，有 1個內疏水、外親水的特殊立體環狀結構，疏水空腔可以對藥物進行包合。其能與多種化合物形成包合物，從而提高客體分子的水溶性、穩定性和抗氧化、抗光解能力，或達到緩釋和立體分離效果。羥丙基-β-環糊精與藥物包合后，可使其物理、化學性質發生改變，使之具有降低毒副作用、提高溶解度和穩定性的功效，從而可用作載體、稀釋劑等。羥丙基-β-環糊精還可應用于制備緩控釋制劑和靶向制劑。因此，近年來羥丙基-β-環糊精在食品、醫藥、化妝品、農業和分析化學等領域應用廣泛。
【結構】[4]
羥丙基倍他環糊精(hydroxypropyl-β-cyclodex-trin，HP-β-CD)是β-CD與1,2-環氧丙烷縮合而成的親水性衍生物，β-CD的R1、R2和R3上的羥被羥丙基隨機取代,生成2-HP-β-CD、2,3-HP-β-CD、2,6-HP-β-CD及2,3,6-HP-β-CD等同系物。結構如下：
通過對β-CD的羥丙基化，破壞其分子內氫鍵,使水溶性顯著提高。β-CD的水溶性約為1.85% (w /v，25°C)，而1易溶于水，室溫下溶解度>50% (w /v)，甚至可高達75% (w /v)以上。當其濃度<40%，流動性好，不粘稠。
【理化性質】[2]
本品為白色或類白色的無定形或結晶性粉末；無臭，味微甜；引濕性強。本品極易溶于水，易溶于甲醇、乙醇，幾乎不溶于丙酮、三氯甲烷。
【制備】[2]
制備羥丙基-β-環糊精最常用的方法是在堿性條件下β-環糊精與環氧丙烷發生縮合反應，經濃縮、干燥后得到產物。羥丙基-β-環糊精的合成路線圖見圖：
β-環糊精在堿性介質中與環氧丙烷發生縮合反應，制備羥丙基-β-環糊精的反應機制是雙分子親核取代反應（SN2）歷程，在堿催化下環糊精上烷氧基負離子進攻環氧丙烷環上含取代基最少的碳原子，因該處空間阻礙最小從而在環氧丙烷開環后得到的最終產物是2-羥丙基取代物。環糊精與環氧丙烷在強堿性環境下反應形成6位取代物，弱堿性條件下則易形成2位取代物。因為在強堿性條件下2、3、6位羥基被活化，而6位上位阻最小，取代基最容易進入，所以取代反應以6位為主；弱堿性條件下，2位羥基酸性最強，最容易活化，因此取代反應以2位為主。但由于環糊精上羥基數量眾多，例如β-環糊精總共有21個羥基，故反應產物總是無定形混合物。羥丙基-β-環糊精主要有 3 種結構形式：1）所有的取代基平均分配在每個葡萄糖殘基上；2）取代基傾向于結合在同一個葡萄糖殘基上；3）取代基依次相連形成低聚側鏈，如下：
第1種被認為是最主要的結構形式，因為每個葡萄糖殘基相應羥基的反應活性是相等的，而在同一個葡萄糖殘基上連接第2個取代基的幾率小于1/7，第3種形式的幾率更小。但是當反應中環氧丙烷過量時，會更多地形成第3種結構形式的產物。后處理中脫鹽（NaCl）是一個非常耗時的步驟。報道可用有機溶劑如N，N-二甲基甲酰胺（DMF）、乙醇等進行脫鹽，但由于體系中尚有少量水存在，產品中 NaCl難以除盡；也有用層析或滲透的方法來脫鹽，但該法操作時間長且用水量大。目前多用強酸型離子交換樹脂或納濾設備脫鹽。
【毒理學性質】[3]
羥丙基-β-環糊精的毒性比母體環糊精更低，口服無毒，溶血性也很低，經大量的動物實驗和臨床實驗證明可用于口服和注射，美國食品藥品監督管理局已經批準其在食品和藥品中的應用。一般醫藥級羥丙基-β-環糊精對白鼠的半致死量大于2000mg/kg，每天口服4400 mg/kg，重復90天的毒性實驗表明對白鼠健康沒有影響。對實驗兔皮膚和眼部的刺激實驗顯示，對測試對象的皮膚和眼球沒有刺激。而敏感性實驗顯示，其對實驗豬的皮膚沒有致敏性。羥丙基-β-環糊精在動物實驗大鼠、小鼠和狗等中表現出很好的耐受性，特別是口服，只表現出很有限的毒性。在短期實驗中，實驗對象只產生很輕微的生理變化，而在相對長期（三個月）的實驗中，實驗對象產生了較小的血液學變化，但沒有組織病理學改變。靜脈給藥時，在肺、肝和腎臟發現了組織病理學變化，但這些變化是可逆的，停藥后會很快恢復，對身體沒有產生不良影響。致癌性研究表明，實驗大鼠胰腺和腸道產生腫瘤的幾率增加，但這被認為是大鼠特有的現象。對大鼠和兔的實驗表明，羥丙基-β-環糊精對胚胎沒有影響。臨床實驗中，人體對羥丙基-β-環糊精有很好的耐受性，主要的不適表現為腹瀉，數據顯示，羥丙基-β-環糊精對人的腎功能沒有影響。
【應用】[2][4]
1.增加藥物溶解度，改善生物利用度
溶解度是藥物固有的理化性質，增加溶解度可加速藥物在胃腸液中的溶解和釋放，使藥物的吸收增加，療效增強。藥物在包合物中改變了其原來的晶體結構的晶胞中的分子立體排列，而以分子狀態進入到羥丙基-β-環糊精的內腔中，由于羥丙基-β-環糊精的高親水性，更有利于藥物在胃腸道快速溶解，提高其在水中的溶解度，進一步改善藥物的生物利用度，增強藥效，減少給藥劑量。故羥丙基-β-環糊精與藥物包合后，前者的比例、種類、包合條件、包合物的制備方法以及藥物的存在形式都可以影響包合物中藥物的溶解度。如羥丙基-β-環糊精與奧沙普秦按物質的量的比1∶1處理，可使奧沙普秦溶解度由0.01 mg/mL增加到2.599 mg/mL。
2.增加藥物的穩定性
羥丙基-β-環糊精能增加藥物的穩定性。部分藥物會由于接觸光、熱和氧氣而降解，從而失去部分乃至全部藥效，不能實現正常情況下在 3～5 年藥品有效期內保持性質穩定的要求。如果使用羥丙基-β-環糊精將其包合后，藥物被封閉在羥丙基-β-環糊精的內腔中，可有效減免光解、氧化和熱破壞，有利于保持藥物穩定性。如雌二醇與羥丙基-β-環糊精形成包合物后，其室溫下的降解半衰期由1.2年延長至4年。
3.緩解和改善局部刺激作用
藥物進入到羥丙基-β-環糊精內腔中可以避免與生物表面發生直接接觸，降低藥物進入非靶點組織和細胞的幾率而降低其毒副作用。同時因羥丙基-β-環糊精包合物可很好地滲透到組織中，不會大幅度地降低其治療作用。羥丙基-β-環糊精對于肌肉組織的保護作用主要是由于藥物的親水性包合物對于肌纖維細胞膜的弱親和力減輕了藥物注射對于肌肉組織的損傷。如絲裂霉素的羥丙基-β-環糊精包合物能有效降低受試者注射局部紅斑、潰瘍等藥物皮膚毒性反應的幾率。
4.調節藥物釋放速度
對于一般口服的藥物，通過羥丙基-β-環糊精對藥物的包合作用可以起到 4
種控制釋放作用，分別為即時釋放、延遲釋放（時間控制釋放）、延長釋放和制釋放。選擇合適（不同取代度）的羥丙基-β-環糊精，合理設計口服藥物配方可以改善或調控釋放速度。如芬太尼的羥丙基-β-環糊精包合物在注射部位解離，芬太尼從羥丙基-β-環糊精的空穴中釋放，起到緩解作用。
5.增強藥物角膜通透性
羥丙基-β-環糊精能增強藥物的角膜通透性。如羥丙基-β-環糊精能使硝毛果蕓香堿的角膜通過率增加近4倍。
【參考文獻】
[1] 童林薈. 環糊精化學-基礎與應用[M]. 科學出版社, 2001.
[2] 宋更中, 馮麗, 裴麗娟, 等. 藥用輔料羥丙基-β-環糊精的研究概況[J]. 中國藥房, 2011, 22(45): 4292-4294.
[3] 袁超. 羥丙基-β-環糊精的制備, 性質及應用研究[D]. 江南大學, 2008.
[4] 陶濤. 羥丙基倍他環糊精的特性及其藥劑學應用[J]. 中國醫藥工業雜志, 2002, 33(6): 304-308.