布替萘芬

【概述】布替萘芬(butenafine)，商品名為Mentax，化學名為N-4-叔丁基芐基-N-甲基-1-萘甲胺鹽酸鹽，是由日本科研株式會社研發的烯丙胺類抗真菌藥，并于1992年在日本首次上市。能高選擇性地抑制真菌角鯊烯環氧化酶活性，并抑制真菌體內角鯊烯和麥角固醇的生物合成，從而破壞真菌細胞膜生成，導致真菌死亡。具有抗菌譜廣、抗菌活性高、復發率低、副作用小等特點，并被廣泛應用于臨床，主要用于治療體癬、股癬、足癬及花斑癬等皮膚真菌感染。

【作用機制】布替萘芬在較低濃度時即能抑制真菌角鯊烯環氧化酶活性，致真菌體內角鯊烯積聚及麥角固醇合成不足：

（1）角鯊烯對真菌細胞有直接的毒性作用，可致真菌快速死亡，表現出布替萘芬的殺真菌活性；

（2）麥角固醇是真菌細胞膜形成之必需成分，麥角固醇合成不足使真菌生長受到抑制。布替萘芬的這種雙重作用引起真菌細胞膜的破裂，表現出強大的殺真菌活性。布替萘芬在較高濃度時對真菌細胞膜還有直接破壞作用。與唑類藥物不同，布替萘芬不抑制細胞色素P450酶，不影響腎上腺及性腺激素合成。布替萘芬在體內外對白念珠菌均表現出抑菌作用，其主要機制是布替萘芬對白念珠菌細胞膜有直接破壞作用；同時，布替萘芬對真菌麥角固醇合成的抑制使真菌細胞膜對布替萘芬的細胞膜直接破壞作用更敏感。此外，人體試驗證實，布替萘芬具有突出的抗炎活性，能消除因中波紫外線照射所致的皮膚紅斑。萘替芬也有較強抗炎作用，而特比萘芬無此作用。

【藥效學】布替萘芬主要對皮膚癬菌如須癬毛癬菌、犬小孢子菌、紅色毛癬菌及絮狀表皮癬菌等有殺菌作用，對白念珠菌有抑菌作用。

1.布替萘芬具有很高的抗菌活性布替萘芬對須癬毛癬菌和犬小孢子菌的最小殺菌濃度（MFC）比萘替芬、托萘脂、克霉唑和聯苯芐唑低4~130倍。最小抑菌濃度（MIC）比這些藥低4~65倍布替萘芬對須癬毛癬菌的MIC值與MFC值相同，對犬小孢子菌的MIC值和MFC值相似，提示布替萘芬對這些真菌基本上是表現出殺菌作用。

2.布替萘芬的真菌清除率布替萘芬的真菌清除率高于聯苯芐唑、克霉唑等試驗藥物。

3.布替萘芬治療后復發率低。

4.布替萘芬對真菌感染有預防作用。 

【制備方法】

1.以1-萘甲酸為原料，經氯化亞砜氯化得1-萘甲酰氯，與1-（4-叔丁基苯）-N-甲基甲胺縮合得N-（4-叔丁基芐）-N-甲基-1-萘甲酰胺，后經氫化鋁鋰還原、成鹽，制得鹽酸布替萘芬。

2.以對叔丁基苯甲酸為原料，經氯化亞砜氯化得對叔丁基苯酰氯，與N-甲基萘甲胺縮合得4-叔丁基-N-甲基-N-（甲基萘）苯甲酰胺，后經氫化鋁鋰還原、成鹽，制得鹽酸布替萘芬。

3.以萘為原料經氯甲基化合成1-氯甲基萘，再與甲胺反應生成N-甲基萘甲胺，后與對叔丁基氯芐縮合、成鹽，得鹽酸布替萘芬。

4.以萘為起始原料，經氯甲基化反應制得1-氯甲基萘，再被甲胺取代得到關鍵中間體N-甲基-1-萘甲胺鹽酸鹽，后與對叔丁基氯芐縮合，經成鹽、重結晶得到鹽酸布替萘芬精制品。

5.將N-甲基-1-萘甲胺鹽酸鹽(2)(41.5g,0.20mol)加至甲苯(150ml)和10%氫氧化鈉溶液(160g)的混合液中,加熱至80℃,攪拌下滴加對叔丁基氯芐(3)(40.2g,0.22mol),約1h滴完,繼續攪拌反應3h。停止反應,冷至室溫后分出有機層,用水洗至中性,用無水硫酸鈉干燥。過濾,回收甲苯后加適量乙醇溶解殘余物,用濃鹽酸調至pH2,溶劑回收后得白色1粗品(59.8g)。以50%乙醇重結晶,得白色純品1。

【應用】　用于治療體癬、股癬、足癬及花斑癬等皮膚真菌感染。

【參考資料】
[1]李勇,廖萬清.布替萘芬及其臨床應用[J].臨床皮膚科雜志,2003(04):239-240.
[2]李新志,楊傳偉,徐傳彬,劉杰,許敏,吳世德.鹽酸布替萘芬的合成工藝改進[J].食品與藥品,2016,18(06):401-403.

[3]凌云,鮑燕燕,李庶心,王志清.抗真菌藥布替萘芬的合成[J].中國醫藥工業雜志,1999(03):8-9.

[4]馬麗芳,陳姜濤,李萬舜,鄭智明.鹽酸布替萘芬合成工藝改進[J].中國醫藥工業雜志,2003(08):9-10.